sorLA (sorting protein-related receptor) is a type-1 membrane protein of unknown function that is expressed in neurons. Its homology to sorting receptors that shuttle between the plasma membrane, endosomes, and the Golgi suggests a related function in neuronal trafficking processes. Because expression of sorLA is reduced in the brain of patients with Alzheimer's disease (AD), we tested involvement of this receptor in intracellular transport and processing of the amyloid precursor protein (APP) to the amyloid β-peptide (Aβ), the principal component of senile plaques. We demonstrate that sorLA interacts with APP in vitro and in living cells and that both proteins colocalize in endosomal and Golgi compartments. Overexpression of sorLA in neurons causes redistribution of APP to the Golgi and decreased processing to Aβ, whereas ablation of sorLA expression in knockout mice results in increased levels of Aβ in the brain similar to the situation in AD patients. Thus, sorLA acts as a sorting receptor that protects APP from processing into Aβ and thereby reduces the burden of amyloidogenic peptide formation. Consequently, reduced receptor expression in the human brain may increase Aβ production and plaque formation and promote spontaneous AD.

Abstract SorLA, encoded by the gene SORL1 , is an intracellular sorting receptor of the VPS10P domain receptor gene family. Although SorLA is best recognized for its ability to shuttle target proteins between intracellular compartments in neurons, recent data suggest that also its microglial expression can be of high relevance for the pathogenesis of brain diseases, including glioblastoma (GBM). Here we interrogated the impact of SorLA on the functional properties of glioma-associated microglia and macrophages (GAMs). In the GBM microenvironment, GAMs are re-programmed and in turn lose the ability to elicit anti-tumor responses. Instead, they acquire glioma-supporting phenotype, which is a key mechanism promoting glioma progression. Our analysis of scRNA-seq data from GBM patients revealed that the pro-tumorigenic and pro-inflammatory properties of GAMs are linked to high and low SORL1 expression, respectively. Using cell models, we confirm that SorLA levels are differentially regulated by the presence of glioma cells and by inflammatory cues. We further show that SorLA acts as a sorting receptor for the pro-inflammatory cytokine TNFα to restrain its secretion from microglia. As a consequence, loss of SorLA enhanced the pro-inflammatory potential of microglia, having a remarkable impact on glioma progression. In a murine model of glioma, SorLA-deficient mice develop smaller tumors and show hallmarks of anti-tumor response including altered microglia morphology, enhanced necroptosis, and massive neutrophil influx into the tumor parenchyma. Our findings indicate that SorLA is a key player in shaping the phenotype of GAMs, and its depletion can unlock an anti-tumor response. Significance statement Our study provides insight into the mechanisms shaping the tumor microenvironment in glioblastoma (GBM), the most prevalent and aggressive brain malignancy in adults. Poor prognosis in GBM largely results from the properties of the glioma milieu that blocks the anti-tumor response. We show that SorLA restricts release of the pro-inflammatory cytokine TNFα from microglia, thereby hampering their anti-glioma response. SorLA depletion reinforces the pro-inflammatory properties of tumor microenvironment and inhibits glioma growth. These findings have significant implications for our understanding of glioma biology, indicating SorLA-TNFα interaction as a potential target in GBM therapies. They also offer a new perspective on SorLA activities in microglia which emerge as highly relevant not only for the pathogenesis GBM, but also of other brain diseases such as Alzheimer’s disease.

ABSTRACT Objective SORCS2 is an intracellular sorting receptor genetically associated with body mass index (BMI) in humans, yet its mode of action remains unknown. Elucidating the receptor function that defines its role in metabolic health is the objective of this work. Methods Combining in vivo metabolic studies in SORCS2-deficient mouse models with ex vivo structural and functional analyses as well as single-cell transcriptomics of murine pancreatic tissues, we studied the pathophysiological consequences of receptor dysfunction for metabolism. Results Our studies identified an important role for SORCS2 in islet stress response essential to sustain glucose-stimulated insulin release. In detail, we show that SORCS2 is predominantly expressed in islet alpha cells. Loss of receptor expression coincides with the inability of these cells to produce osteopontin, a secreted factor that facilitates insulin release from beta cells under stress. In line with diminished osteopontin levels, beta cells in SORCS2- deficient islets show changes in gene expression patterns related to aggravated ER stress, protein misfolding, as well as mitochondrial dysfunction; and they exhibit defects in insulin granule maturation and a blunted response to glucose stimulation in vivo and ex vivo . Impaired glucose tolerance in receptor mutant mice coincides with alterations in body weight and composition. Conclusion Our data identified a novel concept in protective islet stress response involving the alpha cell receptor SORCS2 and provide experimental support for association of SORCS2 with metabolic control in humans.

Targeted quantitative mass spectrometry metabolite profiling is the workhorse of metabolomics research. Robust and reproducible data is essential for confidence in analytical results and is particularly important with large-scale studies. Commercial kits are now available which use carefully calibrated and validated internal and external standards to provide such reliability. However, they are still subject to processing and technical errors in their use and should be subject to a laboratory's routine quality assurance and quality control measures to maintain confidence in the results. We discuss important systematic and random measurement errors when using these kits and suggest measures to detect and quantify them. We demonstrate how wider analysis of the entire dataset, alongside standard analyses of quality control samples can be used to identify outliers and quantify systematic trends in order to improve downstream analysis. Finally we present the MeTaQuaC software which implements the above concepts and methods for Biocrates kits and creates a comprehensive quality control report containing rich visualization and informative scores and summary statistics. Preliminary unsupervised multivariate analysis methods are also included to provide rapid insight into study variables and groups. MeTaQuaC is provided as an open source R package under a permissive MIT license and includes detailed user documentation.

Abstract Background Oesophageal fistula (OF) is a rare but devastating complication following atrial fibrillation (AF) ablation. The data regarding the impact of age on the management and prognosis of OF are scarce. Methods The POTTER-AF study is a worldwide, multi-centre registry conducted under the auspices of the Working Group of Cardiac Electrophysiology of the German Cardiac Society (AGEP, DGK) which evaluated the incidence, management and outcome of post-procedural OF following catheter ablation of AF. A total of 553 729 patients underwent ablation procedures for AF or atrial tachycardia (AT) in 214 electrophysiological centres from 35 countries between 1996 and 2022. Of them, 138 (0.025%) patients experienced postprocedural OF and data regarding the management and prognosis were available in 113 patients. The median age was 63 years. Results A total of 54 (47.8%) patients experiencing OF were younger than 63 years old (Group 1), while 59 (52.2%) patients were at least 63 years old (Group 2). No difference was noted between the groups regarding the incidence of atrioesophageal fistula, oesophageal perforation, and oesophageal-pericardial fistula. Almost half of the patients in each group were females (44.4% vs. 48.3%; p=0.813). As expected, a CHA2DS2-VASc score higher than 3 was more frequent in the older population (61% vs. 17.3%; p<0.001). Regarding the comorbidities, the patients in Group 2 were more likely to suffer from coronary artery disease (25% vs. 9.8%; p=0.046) and hypertension (72.9% vs. 42.6%; p=0.001). The two populations were similar in terms of sedation type, energy source and ablation techniques used, as well as in terms of oesophageal temperature probe utilization. Interestingly, the older population had a shorter median time to symptoms onset (15 (6, 21) vs. 21 (10, 25.3) days; p=0.031). Fever, chest pain and neurological signs as first manifestations of OF showed similar incidences between the groups. When analysing the diagnostic method, the patients from Group 2 were less likely to receive a cranial computed tomography (cCT) or cranial magnetic resonance imaging (cMRI) (25.9% vs. 45.3%; p=0.046). The older population was more likely to receive a direct endoscopic treatment, without surgery (27.6% vs. 11.3%; p=0.035), while there was no difference regarding the rate of surgical treatment. The conservative treatment was used in similar proportions (37.7% in Group 1 vs. 29.3% in Group 2; p=0.421). A clear trend towards a higher mortality was noted in the older population (72.9% vs. 56.6%; p=0.078). The incidence of major and minor sequalae was similar for both groups. Conclusion The median age of the OF population was 63 years. The older population had a shorter time to symptoms onset, was less likely to receive cCT/cMRI as diagnostic method and more likely to be treated by direct endoscopic treatment. The patients older than 63 years showed a trend towards a higher mortality.Time to symptoms onsetOutcome

Abstract Background Oesophageal fistula (OF) is a rare but devastating complication following atrial fibrillation (AF) ablation. The data regarding the impact of gender on the management and prognosis of OF are scarce. Methods The POTTER-AF study is a worldwide, multi-centre registry conducted under the auspices of the Working Group of Cardiac Electrophysiology of the German Cardiac Society (AGEP, DGK) which evaluated the incidence, management, and outcome of post-procedural OF following catheter ablation of AF. A total of 553 729 patients underwent ablation procedures for AF or atrial tachycardia (AT) in 214 electrophysiological centres from 35 countries between 1996 and 2022. Of them, 138 (0.025%) patients experienced postprocedural OF and data regarding the gender, management and prognosis were available in 117 patients. Herein we conducted a gender- based analysis of the patients exhibiting OF. Purpose To evaluate the impact of gender on the management and prognosis of OF. Results Females represented 47% of the study population, which is a notable finding considering that the female population represents only a minority of the patients receiving AF/AT ablation. They were less likely to have atrioesophageal fistula (90.9% vs. 100%; p=0.021). Oesophageal-pericardial fistula occurred solely in females (7.3% vs. 0%; p=0.046). Congestive heart failure was significantly less frequent in the female population (7.4% vs. 26.7%; p=0.012). No other difference was seen between genders regarding the baseline characteristics and comorbidities (Table1). The energy source, ablation technique and utilization of oesophageal temperature probes were similar for males and females. Significantly less women received proton pump inhibitors (PPI) postprocedural (64.8% vs. 84.7%; p=0.017). The median duration until onset of symptoms was 20 days for women and 16.5 days for men (p=0.14), while the median duration until OF diagnosis was 22.5 days and 19.5 days respectively (p=0.217). Significantly more women underwent echocardiography (36.4% vs. 15%; p=0.01) as diagnostic method. More women exhibited stroke (32.7% vs. 14.8%; p=0.040), while there was no significant difference regarding the incidence of septic shock, coma, cardiac arrest, cardiac tamponade, and gastro-intestinal bleeding. Significantly more women than men presented no complications other than OF (9.6% vs. 0%; p=0.026). The females were more likely to undergo endoscopic treatment (35.8% vs. 17.7%; p=0.034), but less likely to undergo direct surgical treatment, without stenting (28.3% vs. 51.6%; p=0.014) (Figure1). The mortality was 63.6% for women and 67.2% for men (p=0.70), with no difference in terms of major and minor sequelae. Conclusion Approximatively half of the patients exhibiting postprocedural OF are females. Women showed a higher rate of endoscopic treatment and a lower rate of direct surgical treatment. The survival, as well as the incidence of minor and major sequelae were similar between genders.

Abstract Background Oesophageal fistula (OF) is considered the most dreadful complication of atrial fibrillation (AF) catheter ablation. The endoscopic and surgical treatment of OF has been proposed to improve the prognosis of these patients, but the data on the individual impact of each treatment technique are scarce. Methods The POTTER-AF study is a worldwide, multi-centre registry conducted under the auspices of the Working Group of Cardiac Electrophysiology of the German Cardiac Society (AGEP, DGK) which evaluated the incidence, management, and outcome of post-procedural OF following catheter ablation of AF [1]. A total of 553 729 patients underwent ablation procedures for AF or atrial tachycardia (AT) in 214 electrophysiological centres from 35 countries between 1996 and 2022. Of them, 138 (0.025%) patients experienced postprocedural OF and data regarding the therapeutical approach were available in 116 patients. Of them, 78 underwent surgical or interventional treatment. Herein we conducted a therapy- based analysis of the patients exhibiting OF. Purpose To assess the impact of each therapeutical approach on the prognosis of patients developing OF after AF or AT ablation. Results A total of 23 (29.5%) patients were treated using endoscopic interventions only (Endoscopy group), while 55 (70.5%) patients underwent surgical procedures (Surgery group). Of the latter, 8 (14.5%) underwent previous endoscopic treatment. The endoscopic therapy consisted of oesophageal stenting (n = 28), clipping (n = 2), or vacuum-assisted-closure therapy (n = 1). There was no difference between the Endoscopy and Surgery groups regarding the demographic characteristics and comorbidities. The energy sources used were also similar between the groups (Figure 1). There was a trend towards a higher use of an oesophageal thermal probe in the Endoscopy group (43.5% vs. 21.8%; p=0.096). The duration until symptoms onset was 10 (5.5; 18.5) days in the Endoscopy group and 18.0 (10.0; 22.0) days in the Surgery group (p=0.081), while the time to OF diagnosis was 18.0 (10.0; 26.0) days and 20.0 (15.0; 29.25) days respectively (p=0.10; Figure 2). The symptoms at presentation were similar between the two groups. Endoscopy was the diagnostic method in 45.5% of the patients in the Endoscopy group and in 16.7% in the Surgery group (p=0.017). The subsequent complications of the OF were also similar between groups. The mortality was 56.5% in the Endoscopy group and 51.9% in the Surgery group (p=0.805), while minor sequalae occurred in 8.7% patients in the former group and 16.7% in the latter (p=0.490) and major sequalae in 4.3% and 16.7% respectively (p=0.266). Conclusion There was no clinical or paraclinical parameter associated with the choice of the therapeutical approach. Patients diagnosed by means of endoscopy were more likely to undergo exclusively endoscopic interventions. The mortality, incidence of minor and major sequalae were similar between the groups.