Deep learning is rarely used in population genomics because of the computational burden and challenges in interpreting neural networks. Here, we propose GenNet, a novel open-source deep learning framework for predicting phenotypes from genetic variants. In this framework, interpretable and memory-efficient neural network architectures are constructed by embedding biological knowledge from public databases, resulting in neural networks that contain only biological plausible connections. We applied the framework to seventeen phenotypes from a case-control study, a population-based study and the UK Biobank. Interpreting the networks revealed well-replicated genes such as HERC2 and OCA2 for hair and eye color and novel genes such as ZNF773 and PCNT for schizophrenia. Additionally, the framework obtained an AUC of 0.74 in the held-out test set and identified ubiquitin mediated proteolysis, endocrine system and viral infectious diseases as most predictive biological pathways for schizophrenia. GenNet is a freely available, end-to-end deep learning framework that allows researchers to develop and use interpretable neural networks to obtain novel insights into the genetic architecture of complex traits and diseases.

Non-linear interactions among single nucleotide polymorphisms (SNPs), genes, and pathways play an important role in human diseases, but identifying these interactions is a challenging task. Neural networks are state-of-the-art predictors in many domains due to their ability to analyze big data and model complex patterns, including non-linear interactions. In genetics, visible neural networks are gaining popularity as they provide insight into the most important SNPs, genes and pathways for prediction. Visible neural networks use prior knowledge (e.g. gene and pathway annotations) to define the connections between nodes in the network, making them sparse and interpretable. Currently, most of these networks provide measures for the importance of SNPs, genes, and pathways but lack details on the nature of the interactions. In this paper, we explore different methods to detect non-linear interactions with visible neural networks. We adapted and sped up existing methods, created a comprehensive benchmark with simulated data from GAMETES and EpiGEN, and demonstrated that these methods can extract multiple types of interactions from trained visible neural networks. Finally, we applied these methods to a genome-wide case-control study of inflammatory bowel disease and found high consistency of the epistasis pairs candidates between the interpretation methods. The follow-up association test on these candidate pairs identified seven significant epistasis pairs.

Abstract Integrating multi-omics data into predictive models has the potential to enhance accuracy, which is essential for precision medicine. In this study, we developed interpretable predictive models for multi-omics data by employing neural networks informed by prior biological knowledge, referred to as visible networks. These neural networks offer insights into the decision-making process and can unveil novel perspectives on the underlying biological mechanisms associated with traits and complex diseases. We tested the performance, interpretability, and generalizability for inferring smoking status, subject age and LDL levels using genome-wide RNA-expression and CpG methylation data from blood of the BIOS consortium(4 population cohorts, N_total=2940). In a cohort-wise cross validation setting, the consistency of the diagnostic performance and interpretation was assessed. Performance was consistently high for predicting smoking status with an overall mean AUC of 0.95 (95% CI, 0.90 - 1.00) and interpretation revealed the involvement of well-replicated genes such as AHRR, GPR15 and LRRN3 . LDL-level predictions only generalized in a single cohort with an R 2 of 0.07 (95% CI, 0.05 - 0.08). Age was infered with a mean error of 5.16 (95% CI, 3.97 - 6.35) years with the genes COL11A2, AFAP1, OTUD7A, PTPRN2, ADARB2 and CD34 consistently predictive. In general, we found that using multi-omics networks improved performance, stability and generalizability compared to interpretable single omic networks. We believe that visible neural networks have great potential for multi-omics analysis; they combine multi-omic data elegantly, are interpretable, and generalize well to data from different cohorts.

Abstract Integrating multi-omics data into predictive models has the potential to enhance accuracy, which is essential for precision medicine. In this study, we developed interpretable predictive models for multi-omics data by employing neural networks informed by prior biological knowledge, referred to as visible networks. These neural networks offer insights into the decision-making process and can unveil novel perspectives on the underlying biological mechanisms associated with traits and complex diseases. We tested the performance, interpretability and generalizability for inferring smoking status, subject age and LDL levels using genome-wide RNA expression and CpG methylation data from the blood of the BIOS consortium (four population cohorts, N total = 2940). In a cohort-wise cross-validation setting, the consistency of the diagnostic performance and interpretation was assessed. Performance was consistently high for predicting smoking status with an overall mean AUC of 0.95 (95% CI: 0.90–1.00) and interpretation revealed the involvement of well-replicated genes such as AHRR , GPR15 and LRRN3 . LDL-level predictions were only generalized in a single cohort with an R 2 of 0.07 (95% CI: 0.05–0.08). Age was inferred with a mean error of 5.16 (95% CI: 3.97–6.35) years with the genes COL11A2, AFAP1 , OTUD7A , PTPRN2 , ADARB2 and CD34 consistently predictive. For both regression tasks, we found that using multi-omics networks improved performance, stability and generalizability compared to interpretable single omic networks. We believe that visible neural networks have great potential for multi-omics analysis; they combine multi-omic data elegantly, are interpretable, and generalize well to data from different cohorts.