XJ
Xuhuai Ji
Author with expertise in Natural Killer Cells in Immunity
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
10
(90% Open Access)
Cited by:
1,354
h-index:
20
/
i10-index:
25
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Identifying specificity groups in the T cell receptor repertoire

Jacob Glanville et al.Jun 20, 2017
+14
A
H
J
The authors devise an algorithm that can cluster T cell receptor (TCR) sequences sharing the same specificity, predict the HLA restriction of these TCR clusters on the basis of subjects’ genotypes and help to identify specific peptide major histocompatibility complex ligands. T cells have a critical role in the immune system, using receptors to recognize and respond to specific antigens. T cell receptors form in unique sequences during T cell development, resulting in a huge diversity of sequences. Mark Davis and colleagues address the challenging question of how T cell receptor sequences relate to antigen specificity. They start with T cells of defined specificity and a structural knowledge of the interaction of different T cell receptors with their major histocompatibility complex (MHC) in complex with cognate peptides. They use this to devise an algorithm that predicts the human leukocyte antigen (HLA) restriction of the T cell receptor targets and helps to identify specific peptide MHC ligands. Elsewhere in this issue, Paul Thomas and colleagues use molecular genetic tools to analyse the diversity of epitope-specific T cell repertoires to extract features that enable the prediction of T cell epitope specificity immunity based on sequence analysis. T cell receptor (TCR) sequences are very diverse, with many more possible sequence combinations than T cells in any one individual1,2,3,4. Here we define the minimal requirements for TCR antigen specificity, through an analysis of TCR sequences using a panel of peptide and major histocompatibility complex (pMHC)-tetramer-sorted cells and structural data. From this analysis we developed an algorithm that we term GLIPH (grouping of lymphocyte interactions by paratope hotspots) to cluster TCRs with a high probability of sharing specificity owing to both conserved motifs and global similarity of complementarity-determining region 3 (CDR3) sequences. We show that GLIPH can reliably group TCRs of common specificity from different donors, and that conserved CDR3 motifs help to define the TCR clusters that are often contact points with the antigenic peptides. As an independent validation, we analysed 5,711 TCRβ chain sequences from reactive CD4 T cells from 22 individuals with latent Mycobacterium tuberculosis infection. We found 141 TCR specificity groups, including 16 distinct groups containing TCRs from multiple individuals. These TCR groups typically shared HLA alleles, allowing prediction of the likely HLA restriction, and a large number of M. tuberculosis T cell epitopes enabled us to identify pMHC ligands for all five of the groups tested. Mutagenesis and de novo TCR design confirmed that the GLIPH-identified motifs were critical and sufficient for shared-antigen recognition. Thus the GLIPH algorithm can analyse large numbers of TCR sequences and define TCR specificity groups shared by TCRs and individuals, which should greatly accelerate the analysis of T cell responses and expedite the identification of specific ligands.
0
Citation858
0
Save
2

A clinically meaningful metric of immune age derived from high-dimensional longitudinal monitoring

Ayelet Alpert et al.Mar 1, 2019
+14
Y
M
A
Immune responses generally decline with age. However, the dynamics of this process at the individual level have not been characterized, hindering quantification of an individual's immune age. Here, we use multiple 'omics' technologies to capture population- and individual-level changes in the human immune system of 135 healthy adult individuals of different ages sampled longitudinally over a nine-year period. We observed high inter-individual variability in the rates of change of cellular frequencies that was dictated by their baseline values, allowing identification of steady-state levels toward which a cell subset converged and the ordered convergence of multiple cell subsets toward an older adult homeostasis. These data form a high-dimensional trajectory of immune aging (IMM-AGE) that describes a person's immune status better than chronological age. We show that the IMM-AGE score predicted all-cause mortality beyond well-established risk factors in the Framingham Heart Study, establishing its potential use in clinics for identification of patients at risk.
2
Citation352
1
Save
107

KIR + CD8 + T cells suppress pathogenic T cells and are active in autoimmune diseases and COVID-19

Jing Li et al.Apr 15, 2022
+33
Y
M
J
In this work, we find that CD8 + T cells expressing inhibitory killer cell immunoglobulin-like receptors (KIRs) are the human equivalent of Ly49 + CD8 + regulatory T cells in mice and are increased in the blood and inflamed tissues of patients with a variety of autoimmune diseases. Moreover, these CD8 + T cells efficiently eliminated pathogenic gliadin-specific CD4 + T cells from the leukocytes of celiac disease patients in vitro. We also find elevated levels of KIR + CD8 + T cells, but not CD4 + regulatory T cells, in COVID-19 patients, correlating with disease severity and vasculitis. Selective ablation of Ly49 + CD8 + T cells in virus-infected mice led to autoimmunity after infection. Our results indicate that in both species, these regulatory CD8 + T cells act specifically to suppress pathogenic T cells in autoimmune and infectious diseases.
107
Citation132
2
Save
1

Structurally and functionally distinct early antibody responses predict COVID-19 disease trajectory and mRNA vaccine response

Saborni Chakraborty et al.May 25, 2021
+42
M
S
S
A damaging inflammatory response is strongly implicated in the pathogenesis of severe COVID-19 but mechanisms contributing to this response are unclear. In two prospective cohorts, early non-neutralizing, afucosylated, anti-SARS-CoV-2 IgG predicted progression from mild, to more severe COVID-19. In contrast to the antibody structures that predicted disease progression, antibodies that were elicited by mRNA SARS-CoV-2 vaccines were low in Fc afucosylation and enriched in sialylation, both modifications that reduce the inflammatory potential of IgG. To study the biology afucosylated IgG immune complexes, we developed an
1
Citation9
0
Save
1

Integrated Analysis of T cell Repertoire and Transcriptome Identifies Mechanisms of Regulatory T cell (Treg) Suppression of Acute Graft-versus-Host-Disease

Juliane Lohmeyer et al.Jul 28, 2022
+9
M
T
J
Abstract CD4+FOXP3+ regulatory T cells have demonstrated efficacy in graft-versus-host disease (GvHD) prevention and treatment. Preclinical and clinical studies indicate that Treg are able to protect from GvHD without interfering with the graft-versus-tumor (GvT) effect of hematopoietic cell transplantation (HCT), although the underlying molecular mechanisms are largely unknown. To elucidate Treg suppressive function during in vivo suppression of acute GvHD, we performed paired T cell receptor (TCRα, TCRβ genes) repertoire sequencing and RNA sequencing analysis on conventional T cells (Tcon) and Treg before and after transplantation in an MHC major-mismatch mouse model of HCT. We show that both Treg and Tcon underwent clonal restriction and that Treg did not interfere with the activation of alloreactive Tcon clones and the breadth of their TCR repertoire, however, markedly suppressed their expansion. Transcriptomic analysis revealed that Treg predominantly affected the transcriptome of CD4 Tcon and to a lesser extent of CD8 Tcon, modulating the transcription of genes encoding pro- and anti-inflammatory molecules as well as enzymes involved in metabolic processes, inducing a switch from glycolysis to oxidative phosphorylation. Finally, Treg did not interfere with the induction of gene sets involved in the GvT effect. Our results shed light into the mechanisms of acute GvHD suppression by Treg and will support the clinical translation of this immunoregulatory approach. Key Points - Regulatory T cells modulate conventional T cells transcriptome during GvHD suppression by affecting several, non-redundant pathways. - Regulatory T cells undergo activation and clonal expansion during GvHD suppression.
1
Citation2
0
Save
5

Allogeneic CAR-invariant Natural Killer T Cells Exert Potent Antitumor Effects Through Host CD8 T Cell Cross-Priming

Federico Simonetta et al.Feb 3, 2021
+9
T
J
F
Abstract The development of allogeneic chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapies for off-the-shelf use is a major goal yet faces two main immunological challenges, namely the risk of graft-versus-host-disease (GvHD) induction by the transferred cells and the rejection by the host immune system limiting their persistence. We demonstrate that allogeneic CAR-engineered invariant natural killer T (iNKT) cells, a cell population without GvHD-induction potential that displays immunomodulatory properties, exerted potent direct and indirect antitumor activity in murine models of B-cell lymphoma when administered across major MHC-barriers. In addition to their known direct cytotoxic effect, allogeneic CAR iNKT cells induced tumor-specific antitumor immunity through host CD8 T cell cross-priming, resulting in a potent antitumor effect lasting longer than the physical persistence of the allogeneic cells. The utilization of off-the-shelf allogeneic CAR iNKT cells could meet significant unmet needs in the clinic.
5
Citation1
0
Save
14

Disease Tolerance Acquired Through RepeatedPlasmodiumInfection Involves Epigenetic Reprogramming of Innate Immune Cells

Jason Nideffer et al.Apr 21, 2023
+15
M
M
J
Summary The regulation of inflammation is a critical aspect of disease tolerance and naturally acquired immunity to malaria. Here, we demonstrate using RNA sequencing and epigenetic landscape profiling by cytometry by Time-Of-Flight (EpiTOF), that the regulation of inflammatory pathways during asymptomatic parasitemia occurs downstream of pathogen sensing—at the epigenetic level. The abundance of certain epigenetic markers (methylation of H3K27 and dimethylation of arginine residues) and decreased prevalence of histone variant H3.3 correlated with suppressed cytokine responses among monocytes of Ugandan children. Such an epigenetic signature was observed across diverse immune cell populations and not only characterized active asymptomatic parasitemia but also predicted long-term future disease tolerance when observed in uninfected children. This broad methylated signature likely develops gradually and was associated with age and recent parasite exposure. Our data support a model whereby exposure to Plasmodium falciparum induces epigenetic changes that regulate excessive inflammation and contribute to naturally acquired immunity to malaria.
0

Single cell multi-omic analysis identifies key genes differentially expressed in innate lymphoid cells from COVID-19 patients

Abhinav Kaushik et al.Jul 4, 2024
+12
X
I
A
Introduction Innate lymphoid cells (ILCs) are enriched at mucosal surfaces where they respond rapidly to environmental stimuli and contribute to both tissue inflammation and healing. Methods To gain insight into the role of ILCs in the pathology and recovery from COVID-19 infection, we employed a multi-omics approach consisting of Abseq and targeted mRNA sequencing to respectively probe the surface marker expression, transcriptional profile and heterogeneity of ILCs in peripheral blood of patients with COVID-19 compared with healthy controls. Results We found that the frequency of ILC1 and ILC2 cells was significantly increased in COVID-19 patients. Moreover, all ILC subsets displayed a significantly higher frequency of CD69-expressing cells, indicating a heightened state of activation. ILC2s from COVID-19 patients had the highest number of significantly differentially expressed (DE) genes. The most notable genes DE in COVID-19 vs healthy participants included a) genes associated with responses to virus infections and b) genes that support ILC self-proliferation, activation and homeostasis. In addition, differential gene regulatory network analysis revealed ILC-specific regulons and their interactions driving the differential gene expression in each ILC. Discussion Overall, this study provides mechanistic insights into the characteristics of ILC subsets activated during COVID-19 infection.
0

Autoimmunity to hypocretin and molecular mimicry to flu antigens in Type 1 narcolepsy

Guo Luo et al.Jul 26, 2018
+7
L
G
G
Type 1 narcolepsy (T1N) is caused by a loss of hypocretin (HCRT) neurons. Association with HLA DQB1*06:02/DQA1*01:02 (98% vs 25%) heterodimer (DQ0602), T cell receptor (TCR) and other immune loci suggest autoimmunity but autoantigens are unknown. Onset is seasonal in children and associated with influenza-A. During the 2009-10 season, cases were triggered by pH1N12009 Pandemrix vaccination in Europe. We screened 966 peptides derived from 1) Pandemrix vaccine 2) H1N1, and 3) HCRT and RFX4, autoantigens primarily expressed in HCRT neurons for DQ0602 binding, identifying 109 binders. Screening cognate tetramer-specific CD4+ T cells in 6 DQ0602 T1N (5 post-Pandemrix, one recent onset) and 4 post-Pandemrix controls showed differential reactivity to 3 immunodominant influenza epitopes, one from pH1N12009 (pHA273-287) and two from vaccine backbone strain PR8 (NP17-31 and NP261-275). Among autoantigens, we discovered extensive reactivity to C-amidated but not native version of HCRT54-66 and HCRT86-97, two highly homologous peptides, suggesting reduced CD4+ tolerance for post-translational modifications of HCRT. Replication in 35 cases and 22 controls showed higher frequency of tetramer positive CD4+ cells for pHA273-287, NP17-31 and HCRT54-66-NH2 but not NP261-275 or HCRT86-97-NH2. Single cell TCR sequencing revealed TCRalpha/beta usage biases consistent with in-vitro clonal expansion. TCRalpha/beta CDR3 motifs found in pHA273-287, NP17-31 tetramer positive CD4+ cells were also found in INFgamma secreting CD4+ cells stimulated with Pandemrix, confirming dominance in DQ0602-mediated influenza responses. Usage of NP17-31 specific CD4+ cells was biased toward Vβ4-2, a segment increased by narcolepsy-associated Single Nucleotide Polymorphism (SNP) rs1008599. TCRα/β CDR3 motifs of HCRT54-66-NH2 and HCRT86-97-NH2 tetramers were often shared and more diverse. Particularly notable was extensive sharing of a single CDR3α (associated with various CDR3beta using TRAJ24, a chain modulated by SNPs rs1154155 and rs1483979, two SNPs strongly associated with T1N. This particular CDR3 was not enriched in TCRs isolated with pHA273-287 or other flu epitopes so that mimicry with these sequences is still uncertain. Higher HCRT54-66-NH2 and HCRT86-97-NH2 positive CD4+ T cell numbers in T1N together with J24 usage in the corresponding TCRs, suggest that DQ0602-mediated CD4+ responses to HCRT are causal to T1N. Our results provide the first evidence for autoimmunity and flu involvement in T1N pathophysiology.
21

A subset of CD8+ T cells that target autoreactive T cells in several autoimmune diseases

Jing Li et al.Dec 25, 2021
+30
S
J
J
Previous reports show that Ly49 CD8 T cells can suppress autoimmunity in mouse models of autoimmune diseases. Here we find a markedly increased frequency of CD8 T cells expressing inhibitory Killer cell Immunoglobulin like Receptors (KIR), the human equivalent of the Ly49 family, in the blood and inflamed tissues of various autoimmune diseases. Moreover, KIR CD8 T cells can efficiently eliminate pathogenic gliadin-specific CD4 T cells from Celiac disease (CeD) patients' leukocytes . Furthermore, we observe elevated levels of KIR CD8 T cells, but not CD4 regulatory T cells, in COVID-19 and influenza-infected patients, and this correlates with disease severity and vasculitis in COVID-19. Expanded KIR CD8 T cells from these different diseases display shared phenotypes and similar T cell receptor sequences. These results characterize a regulatory CD8 T cell subset in humans, broadly active in both autoimmune and infectious diseases, which we hypothesize functions to control self-reactive or otherwise pathogenic T cells.