Coronary computed tomography angiography (CCTA) is the first line investigation for chest pain, and it is used to guide revascularisation. However, the widespread adoption of CCTA has revealed a large group of individuals without obstructive coronary artery disease (CAD), with unclear prognosis and management. Measurement of coronary inflammation from CCTA using the perivascular fat attenuation index (FAI) Score could enable cardiovascular risk prediction and guide the management of individuals without obstructive CAD. The Oxford Risk Factors And Non-invasive imaging (ORFAN) study aimed to evaluate the risk profile and event rates among patients undergoing CCTA as part of routine clinical care in the UK National Health Service (NHS); to test the hypothesis that coronary arterial inflammation drives cardiac mortality or major adverse cardiac events (MACE) in patients with or without CAD; and to externally validate the performance of the previously trained artificial intelligence (AI)-Risk prognostic algorithm and the related AI-Risk classification system in a UK population.

Abstract Dopa-responsive dystonia (DRD) and Parkinson’s disease (PD) are movement disorders caused by the dysfunction of nigrostriatal dopaminergic neurons. Identifying druggable pathways and biomarkers for guiding therapies is crucial due to the debilitating nature of these disorders. Recent genetic studies have identified variants of GTP cyclohydrolase-1 (GCH1), the rate-limiting enzyme in tetrahydrobiopterin (BH4) synthesis, as causative for these movement disorders. Here, we show that genetic and pharmacological inhibition of BH4 synthesis in mice and human midbrain-like organoids accurately recapitulates motor, behavioral and biochemical characteristics of these human diseases, with severity of the phenotype correlating with extent of BH4 deficiency. We also show that BH4 deficiency increases sensitivities to several PD-related stressors in mice and PD human cells, resulting in worse behavioral and physiological outcomes. Conversely, genetic and pharmacological augmentation of BH4 protects mice from genetically- and chemically induced PD-related stressors. Importantly, increasing BH4 levels also protects primary cells from PD-affected individuals and human midbrain-like organoids (hMLOs) from these stressors. Mechanistically, BH4 not only serves as an essential cofactor for dopamine synthesis, but also independently regulates tyrosine hydroxylase levels, protects against ferroptosis, scavenges mitochondrial ROS, maintains neuronal excitability and promotes mitochondrial ATP production, thereby enhancing mitochondrial fitness and cellular respiration in multiple preclinical PD animal models, human dopaminergic midbrain-like organoids and primary cells from PD-affected individuals. Our findings pinpoint the BH4 pathway as a key metabolic program at the intersection of multiple protective mechanisms for the health and function of midbrain dopaminergic neurons, identifying it as a potential therapeutic target for PD.

In suspected non-ST-segment elevation myocardial infarction (NSTEMI), this presumed diagnosis may not hold true in all cases, particularly in patients with nonobstructive coronary arteries (NOCA). Additionally, in multivessel coronary artery disease, the presumed infarct-related artery may be incorrect.

Background

 Cardiac troponin is commonly raised in patients with malignancy and may aid clinicians in risk prediction. The prognostic significance of raised troponin in these patients with known malignancies remains unclear. We sought to investigate the relation between troponin and mortality in a large, well characterised cohort of patients undergoing cardiac troponin testing with a concomitant malignancy. MethodsA retrospective cohort study was carried out using the National Institute for Health Research Health Informatics Collaborative Cardiovascular dataset of all consecutive patients who had a troponin measured at five hospitals (Imperial, University College London, Oxford, King’s and Guy’s and St Thomas’) between 2010 and 2017. Patients with a primary inpatient diagnosis of malignancy who had at least one cTn measurement during their hospital stay were identified. Patients were classified into solid tumour or haematological malignancy subgroups. Survival analyses were performed using multivariate Cox-Regression analyses and Kaplan-Meier plots. The peak cTn level (highest level measured), standardised to the upper limit of normal (ULN), was used for all analyses.Results5571 patients undergoing troponin testing had a primary diagnosis of malignancy and comprised of twenty-one different cancer types. 4649 patients were diagnosed with solid tumours and 922 patients were diagnosed with haematological malignancies. Patients with raised troponin had a higher burden of cardiovascular comorbidities compared to patients with a troponin level below the ULN. The median follow-up in the cohort was 14 months (interquartile range 2–39 months). At 1-year follow-up, 2495 (42%) of patients died.Figure 1 shows Kaplan-Meier plots for patients stratified by troponin level. Patients with a troponin level >1xULN had a higher risk of death compared to patients with a troponin level <1xULN (Figure 1A). A similar trend was shown in cancer subtypes (Figure 1B-C). Raised troponin was an independent predictor of mortality in all patients with malignancy (adjusted hazard ratio 1.66, 95% confidence interval [CI] 1.52–1.81), in solid tumours (adjusted hazard ratio 1.63, 95% CI 1.48–1.81) and in haematological malignancy (adjusted hazard ratio 1.75, 95% CI 1.44 to 2.13) when compared to troponin level below the ULN. 

Conclusion

 Raised troponin level was associated with increased mortality in patients with malignancy regardless of cancer subtype. Troponin may be more widely useful in the risk stratification of patients with cancer. Although the appropriate management of patients in response to raised troponin in the absence of acute coronary syndrome is not clear, stratification of clinical risk of mortality can be helpful in general decision making. 

Conflict of Interest

 No conflicts of interest

Cardiac troponin is commonly raised in patients presenting with malignancy. The prognostic significance of raised troponin in these patients is unclear.

Abstract After myocardial infarction (MI), patients with type 2 diabetes have an increased rate of adverse outcomes, compared to patients without. Diabetes confers a 1.5–2-fold increase in early mortality and, importantly, this discrepancy has been consistent over recent decades, despite advances in treatment and overall survival. Certain assumptions have emerged to explain this increased risk, such as differences in infarct size or coronary artery disease severity. Here, we re-evaluate that evidence and show how contemporary analyses using state-of-the-art characterization tools suggest that the received wisdom tells an incomplete story. Simultaneously, epidemiological and mechanistic biological data suggest additional factors relating to processes of diabetes-related inflammation might play a prominent role. Inflammatory processes after MI mediate injury and repair and are thus a potential therapeutic target. Recent studies have shown how diabetes affects immune cell numbers and drives changes in the bone marrow, leading to pro-inflammatory gene expression and functional suppression of healing and repair. Here, we review and re-evaluate the evidence around adverse prognosis in patients with diabetes after MI, with emphasis on how targeting processes of inflammation presents unexplored, yet valuable opportunities to improve cardiovascular outcomes in this vulnerable patient group.

Folate intake during pregnancy is essential for fetal development and maternal health. However, the specific effects of folic acid (FA) and 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate (5-MTHF) on the prevention and treatment of hypertensive disorders of pregnancy remain unclear. We investigated whether FA and 5-MTHF have different effects on endothelial cell tetrahydrobiopterin (BH4) metabolism in pregnancy and the possible consequences for endothelial NO generation, maternal blood pressure, and fetal growth.

Abstract Bruton’s tyrosine kinase (BTK) is a non-receptor bound kinase involved in pro-inflammatory signalling in activated macrophages, however, its role within adipose tissue macrophages remains unclear. We have demonstrated that BTK signalling regulates macrophage M2-like polarisation state by up-regulating subunits of mitochondrially encoded electron transport chain Complex I ( ND4 and NDL4 ) and Complex IV ( mt-CO1 , mt-CO2 and mt-CO3 ) resulting in an enhanced rate of oxidative phosphorylation (OxPhos) in an NF-κB independent manner. Critically, BTK expression is elevated in adipose tissue macrophages from obese individuals with diabetes, while key mitochondrial genes (mtC01, mtC02 and mtC03) are decreased in inflammatory myeloid cells from obese individuals. Inhibition of BTK signalling either globally (Xid mice) or in myeloid cells (LysMCreBTK), or therapeutically (Acalabrutinib) protects HFD-fed mice from developing glycaemic dysregulation by improving signalling through the IRS1/Akt/GSK3b pathway. The beneficial effects of acalabrutinib treatment are lost in macrophage ablated mice. Inhibition of BTK signalling in myeloid cells but not B-cells, induced a phenotypic switch in adipose tissue macrophages from a pro-inflammatory M1-state to a pro-resolution M2-like phenotype, by shifting macrophage metabolism towards OxPhos. This reduces both local and systemic inflammation and protects mice from the immunometabolic consequences of obesity. Therefore, in BTK we have identified a macrophage specific, druggable target that can regulate adipose tissue polarisation and cellular metabolism that can confer systematic benefit in metabolic syndrome. Article high lights Obesity and diabetes are associated with inflammation, particularly within the adipose tissue. We have found a new druggable target called Bruton’s tyrosine kinase (BTK) that is highly expressed in adipose tissue macrophages. When BTK is inhibited in macrophages, it allows these cells to undergo a phenotypic switch towards an M2-like pro-resolution macrophage. This achieved by increasing expression of key mitochondrially encoded components of the electron transport chain allowing for enhanced OxPhos. Inhibition of BTK signalling in myeloid cells but not B-cells protects HFD-fed mice from developing glycaemic dysregulation.

Introduction

 Acute stroke accounts for significant morbidity and mortality globally. The role of troponin for risk stratification in stroke is unclear. The aims of this study were to assess the relationship between peak troponin and mortality in patients with ischemic stroke, haemorrhagic stroke, or subarachnoid haemorrhage and to compare this with the predictive value of first troponin or dynamic troponin change. 

Methods

 A retrospective cohort study was carried out using the National Institute for Health Research Health Informatics Collaborative Cardiovascular dataset of all consecutive patients who had a troponin measured at five hospitals (Imperial, University College London, Oxford, King’s and Guy’s and St Thomas’) between 2010 and 2017. Patients with at least one troponin measurement and a primary diagnosis of ischaemic stroke, haemorrhagic stroke or subarachnoid haemorrhage during a hospital admission were included. The main exposure variables were first and peak troponin, and dynamic troponin change, and the main outcome was all-cause mortality. Results were analysed using multivariable adjusted restricted cubic spline Cox regression. Receiver Operator Characteristic (ROC) curves were generated to assess the predictive value of each exposure variable.Results4,712 patients were included in the analysis (ischaemic stroke: 3,346; haemorrhagic stroke: 718; subarachnoid haemorrhage: 648). Peak troponin was above the upper limit of normal in 47.4% of ischaemic stroke patients, 52.8% of haemorrhagic stroke patients, and 57.1% of subarachnoid haemorrhage patients. Patients with elevated peak troponin were older and had more cardiovascular risk factors.A direct positive relationship was seen between peak troponin level and mortality hazard ratio in all three types of stroke (Figure 1). This relationship was consistent when considering dynamic troponin fold change for ischaemic or haemorrhagic stroke. For all three types of stroke, there was no added predictive value of peak troponin or dynamic troponin change over first troponin in predicting mortality (Figure 2). 

Conclusions

 A positive peak troponin and positive first admission troponin are associated with increased mortality in patients presenting with ischaemic stroke, haemorrhagic stroke, and subarachnoid haemorrhage, while dynamic troponin change is associated with increased mortality only in patients with ischaemic stroke. Overall, serial troponin measurements may not improve mortality prediction beyond a single measurement. These findings may have implications for risk stratification of patients with acute stroke syndromes. 

Conflict of Interest

 No conflicts of interest