Feature-based attention prioritizes the processing of the attended feature while strongly suppressing the processing of nearby ones. This creates a non-linearity or attentional suppressive surround predicted by the Selective Tuning model of visual attention. However, previously reported effects of feature-based attention on neuronal responses are linear, e.g., feature-similarity gain. Here, we investigated this apparent contradiction by neurophysiological and psychophysical approaches. Responses of motion direction-selective neurons in area MT/MST of monkeys were recorded during a motion task. When attention was allocated to a stimulus moving in the neurons preferred direction response tuning curves showed its minimum for directions 60-90 degrees away from the preferred direction, an attentional suppressive surround. This effect was modeled via the interaction of two Gaussian fields representing excitatory narrowly-tuned and inhibitory widely-tuned inputs into a neuron, with feature-based attention predominantly increasing the gain of inhibitory inputs. We further showed using a motion repulsion paradigm in humans that feature-based attention produces a similar non-linearity on motion discrimination performance. Our results link the gain modulation of neuronal inputs and tuning curves examined through the feature-similarity gain lens to the attentional impact on neural population responses predicted by the Selective Tuning model, providing a unified framework for the documented effects of feature-based attention on neuronal responses and behavior.

Abstract The hippocampus (HPC) and the lateral prefrontal cortex (LPFC) are two cortical areas of the primate brain deemed essential to cognition. Here we hypothesize that the codes mediating neuronal communication in HPC and LPFC microcircuits have distinctively evolved to serve plasticity and memory function at different spatiotemporal scales. We used a virtual reality task in which animals navigated through a maze using a joystick and selected one of two targets in the arms of the maze according to a learned context-color rule. We found that neurons and neuronal populations in both regions encode similar information about the task. Moreover, we demonstrate that many HPC neurons concentrate spikes into bursts, whereas most layer II/III LPFC neurons sparsely distribute spikes over time. As the animals learned the task HPC neurons, but not LPFC neurons, increased their burst rate as a function of performance. When integrating spike rates over short intervals, HPC neuronal ensembles reached maximum decoded information with fewer neurons than LPFC ensembles. Our results show that during associative learning HPC principal cells concentrate spikes in bursts enabling temporal summation and fast synaptic plasticity in small populations of neurons and ultimately facilitating rapid encoding of associative memories. On the other hand, layers II/III LPFC pyramidal cells fire spikes more sparsely distributed in time and over a larger number of neurons. The latter would facilitate broadcasting of signals loaded in short term memory across neuronal populations without necessarily triggering fast synaptic plasticity.

Abstract The mammalian hippocampus has been compared to a Global Positioning System (GPS) that enables spatial navigation. This notion has been primarily drawn from studies conducted in nocturnal mammals, such as rats; that lack many adaptations to daylight vision compared to diurnal primates. Here we demonstrate that during foraging in a 3D maze, the common marmoset, a new world diurnal primate with foveal, stereo-color vision, predominantly uses rapid head-gaze shifts to visually explore their surroundings while remaining stationary, and then minimizes head movements to navigate towards goals. On the other hand, rats, mainly move their head at low velocities while locomoting to explore the environment using their whiskers. These differences in exploration-navigation strategies reflect the species’ sensory adaptations to different ecological niches. In the marmoset hippocampus CA3/CA1 regions putative pyramidal neurons show selectivity for 3D view, head direction, and less for place, but mainly mixed selectivity for combinations of these variables. Despite weak place selectivity, the spatial position of the animal in the maze can be decoded from the activity of small ensembles of mixed selective neurons. Inhibitory interneurons are tuned to 3D angular head velocity and translation speed, with most cells showing mixed selectivity for both variables. Finally, marmosets lack the rhythmic theta oscillations of local field potentials seen during locomotion in rats. Instead, they show resetting of theta oscillations triggered by head-gaze shifts that co-occurred with the activation of inhibitory interneurons, followed by various modulations in the activity of pyramidal cells. Our results show that the marmoset visual exploration/navigation strategies and the hippocampal neuronal specializations supporting them diverge from those observed in rats, reflecting the far-sensing capabilities of the marmoset visual system adapted to diurnal lifestyle.

Primates use perceptual and mnemonic visuospatial representations to perform everyday functions. Neurons in the lateral prefrontal cortex (LPFC) have been shown to encode both of these representations during tasks where eye movements are strictly controlled and visual stimuli are reduced in complexity. This raises the question of whether perceptual and mnemonic representations encoded by LPFC neurons remain robust during naturalistic vision — in the presence of a rich visual scenery and during eye movements. Here we investigate this issue by training macaque monkeys to perform working memory and perception tasks in a visually complex virtual environment that requires navigation using a joystick and allows for free visual exploration of the scene. We recorded the activity of 3950 neurons in the LPFC (areas 8a and 9/46) of two rhesus macaques using multi-electrode arrays, and measured eye movements using video tracking. We found that navigation trajectories to target locations and eye movement behavior differed between the perception and working memory tasks suggesting that animals employed different behavioral strategies. Single neurons were tuned to target location during cue encoding and working memory delay and neural ensemble activity was predictive of the animals’ behavior. Neural decoding of target location was stable throughout the working memory delay epoch. However, neural representations of similar target locations differed between the working memory and perception tasks. These findings indicate that during naturalistic vision, LPFC neurons maintain robust and distinct neural codes for mnemonic and perceptual visuospatial representations. Significance Statement We show that LPFC neurons encode working memory and perceptual representations during a naturalistic task set in a virtual environment. We show that despite eye movement and complex visual input, neurons maintain robust working memory representations of space which are distinct from neuronal representations for perception. We further provide novel insight on the use of virtual environments to construct behavioral tasks for electrophysiological experiments.

Summary The primate lateral prefrontal cortex (LPFC) is considered fundamental for temporarily maintaining and manipulating mental representations that serve behavior, a cognitive function known as working memory 1 . Studies in non-human primates have shown that LPFC lesions impair working memory 2 and that LPFC neuronal activity encodes working memory representations 3 . However, such studies have used simple displays and constrained gaze while subjects held information in working memory 3 , which put into question their ethological validity 4,5 . Currently, it remains unclear whether LPFC microcircuits can support working memory function during natural behavior. We tested macaque monkeys in a working memory navigation task in a life-like virtual environment while their gaze was unconstrained. We show that LPFC neuronal populations robustly encode working memory representations in these conditions. Furthermore, low doses of the NMDA receptor antagonist, ketamine, impaired working memory performance while sparing perceptual and motor skills. Ketamine decreased the firing of narrow spiking inhibitory interneurons and increased the firing of broad spiking cells reducing population decoding accuracy for remembered locations. Our results show that primate LPFC generates robust neural codes for working memory in naturalistic settings and that such codes rely upon a fine balance between the activation of excitatory and inhibitory neurons.

ABSTRACT Rett syndrome (RTT) is a severe neurodevelopmental disorder primarily caused by heterozygous loss-of-function mutations in the X-linked gene MECP2 that is a global transcriptional regulator. Mutations in the methyl-CpG binding domain (MBD) of MECP2 disrupt its interaction with methylated DNA. Here, we investigate the effect of MECP2 L124W missense mutation in the MBD of an atypical RTT patient in comparison to severe MECP2 null mutations. L124W protein had a limited ability to disrupt heterochromatic chromocenters due to decreased binding dynamics. We isolated two pairs of isogenic WT and L124W induced pluripotent stem cells. L124W induced excitatory neurons expressed stable protein, exhibited increased input resistance and decreased voltage-gated Na + and K + currents, and their neuronal dysmorphology was limited to decreased dendritic complexity. Three isogenic pairs of MECP2 null neurons had the expected more extreme morphological and electrophysiological phenotypes. We examined development and maturation of L124W and MECP2 null excitatory neural network activity using micro-electrode arrays. Relative to isogenic controls, L124W neurons had an increase in synchronous network burst frequency, in contrast to MECP2 null neurons that suffered a significant decrease in synchronous network burst frequency and a transient extension of network burst duration. We capture these findings in a computational neural network model that shows the observed changes in network dynamics are best explained by changes in intrinsic adaptation currents in individual neurons. Our multilevel results demonstrate that RTT excitatory neurons show a wide spectrum of morphological, electrophysiological and circuitry phenotypes that are dependent on the severity of the MECP2 mutation.

ABSTRACT Rett syndrome (RTT) patients show abnormal developmental trajectories including loss of language and repetitive hand movements but also have signs of cortical hyperexcitability such as seizures. RTT is predominantly caused by mutations in MECP2 and can be modelled in vitro using human stem cell-derived neurons. MECP2 null excitatory neurons are smaller in soma size and have reduced synaptic connectivity but are also hyperexcitable, due to higher input resistance, which increases the chance to evoke action potentials with a given depolarized current. Few studies examine how single neuron activity integrates into neuronal networks during human development. Paradoxically, networks of MECP2 null neurons show a decrease in the frequency of bursting patterns consistent with synaptic hypoconnectivity, but no hyperexcitable network events have been reported. Here, we show that MECP2 null neurons have an increase in the frequency of a network event described as reverberating super bursts (RSBs) relative to isogenic controls. RSBs can be mistakenly called as a single long duration burst by standard burst detection algorithms. However, close examination revealed an initial large amplitude network burst followed by high frequency repetitive low amplitude mini-bursts. Using a custom burst detection algorithm, we unfolded the multi-burst structure of RSBs revealing that MECP2 null networks increased the total number of bursts relative to isogenic controls. Application of the Ca 2+ chelator EGTA-AM selectively eliminated RSBs and rescued the network burst phenotype relative to the isogenic controls. Our results indicate that during early development, MECP2 null neurons are hyperexcitable and produce hyperexcitable networks. This may predispose them to the emergence of hyper-synchronic states that potentially translate into seizures. Network hyperexcitability is dependent on asynchronous neurotransmitter release driven by pre-synaptic Ca 2+ and can be rescued by EGTA-AM to restore typical network dynamics. HIGHLIGHTS Reverberating super-bursts (RSBs) follow a stereotypic form of a large initial network burst followed by several smaller amplitude high-frequency mini-bursts. RSBs occur more often in MECP2 null excitatory networks. MECP2 null excitatory networks with increased RSBs show a hyperexcitable network burst phenotype relative to isogenic controls. The calcium chelator, EGTA-AM, decreases RSBs and rescues the dynamics of MECP2 null hyperexcitable networks.

Identifying the features of population responses that are relevant to the amount of information encoded by neuronal populations is a crucial step toward understanding the neural code. Statistical features such as tuning properties, individual and shared response variability, and global activity modulations could all affect the amount of information encoded and modulate behavioral performance. We show that two features in particular affect information: the modulation of population responses across conditions and the projection of the inverse population variability along the modulation axis. We demonstrate that fluctuations of these two quantities are correlated with fluctuations of behavioral performance in various tasks and brain regions. In contrast, fluctuations in mean correlations among neurons and global activity have negligible or inconsistent effects on the amount of information encoded and behavioral performance. Our results are consistent with predictions of a model that optimally decodes population responses, which suggests that in our behavioral tasks the readout of information is near-optimal.

Abstract Precise targeting of deep brain structures in humans and large animal models has been a challenge for neuroscientists. Conventional protocols used in animal models typically require large access chambers which are prone to infection and involve assembly and implantation of complex microdrives for semi-chronic applications. Here we present a methodology for improving targeting of subcortical structures in large animals such as macaque monkeys, using image guided neuronavigation. Design of custom cranial caps allowed for incorporation of stable fiducial markers, required for increased targeting accuracy in neuronavigation procedures, resulting in an average targeting error of 1.6 mm over three implantations. Incorporation of anchor bolt chambers, commonly used in human neurosurgery, provided a minimally invasive entrance to the brain parenchyma, allowing for chronic recordings. By leveraging existing 3D printing technology, we fabricated an anchor bolt-mounted microdrive for semi-chronic applications. Our protocol leverages commercially available tools for implantation, decreases the risk of infection and complications of open craniotomies, and improves the accuracy and precision of chronic electrode implantations targeting deep brain structures in large animal models.

Working memory is the ability to briefly remember and manipulate information after it becomes unavailable to the senses. The mechanisms supporting working memory coding in the primate brain remain controversial. Here we demonstrate that microcircuits in layers 2/3 of the primate lateral prefrontal cortex dynamically represent memory content in a naturalistic task through sequential activation of single neurons. We simultaneously recorded the activity of hundreds of neurons in the lateral prefrontal cortex of macaque monkeys during a naturalistic visuospatial working memory task set in a virtual environment. We found that the sequential activation of single neurons encoded trajectories to target locations held in working memory. Neural sequences were not a mere successive activation of cells with memory fields at specific spatial locations, but an abstract representation of the subject’s trajectory to the target. Neural sequences were less correlated to target trajectories during perception and were not found during working memory tasks lacking the spatiotemporal structure of the naturalistic task. Finally, ketamine administration distorted neural sequences, selectively decreasing working memory performance. Our results indicate that neurons in the lateral prefrontal cortex causally encode working memory in naturalistic conditions via complex and temporally precise activation patterns.