Progressive loss of T cell functionality is a hallmark of chronic infection with human immunodeficiency virus 1 (HIV-1). We have identified a novel population of dysfunctional T cells marked by surface expression of the glycoprotein Tim-3. The frequency of this population was increased in HIV-1-infected individuals to a mean of 49.4 +/- SD 12.9% of CD8(+) T cells expressing Tim-3 in HIV-1-infected chronic progressors versus 28.5 +/- 6.8% in HIV-1-uninfected individuals. Levels of Tim-3 expression on T cells from HIV-1-infected inviduals correlated positively with HIV-1 viral load and CD38 expression and inversely with CD4(+) T cell count. In progressive HIV-1 infection, Tim-3 expression was up-regulated on HIV-1-specific CD8(+) T cells. Tim-3-expressing T cells failed to produce cytokine or proliferate in response to antigen and exhibited impaired Stat5, Erk1/2, and p38 signaling. Blocking the Tim-3 signaling pathway restored proliferation and enhanced cytokine production in HIV-1-specific T cells. Thus, Tim-3 represents a novel target for the therapeutic reversal of HIV-1-associated T cell dysfunction.

Twenty-one consecutive patients with streptococcal toxic shock syndrome (TSS) between December 1994 and April 1995 were treated with a median dose of 2 g of intravenous immunoglobulin (IVIG)/kg (cases) and were compared with 32 patients with streptococcal TSS between 1992 and 1995 who did not receive IVIG therapy (controls). The outcome measure was 30-day survival. Patient plasma was tested for its ability to inhibit T cell activation induced by the infecting strain. The proportion of cases with 30-day survival was higher than that of the controls with 30-day survival (67% vs. 34%, respectively; P = .02). Multivariate analysis revealed that IVIG administration and a lower Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II score were associated with survival; the odds ratio for survival associated with IVIG therapy was 8.1 (95% confidence interval, 1.6–45; P = .009). IVIG therapy enhanced the ability of patient plasma to neutralize bacterial mitogenicity and reduced T cell production of interleukin-6 and tumor necrosis factor α. IVIG may be an effective adjunctive therapy for streptococcal TSS, possibly because of its ability to neutralize bacterial exotoxins.

Abstract

 PURPOSE: To determine the incidence of group A streptococcal necrotizing fasciitis in Ontario, Canada, and to describe the clinical features, outcome, and microbiologic characteristics of this infection. PATIENTS AND METHODS: Prospective, population-based surveillance for invasive group A streptococcal infections was conducted in Ontario from November 1991 to May 1995. All 77 patients meeting clinical and/or histopathologic criteria for streptococcal necrotizing fasciitis were included. Demographic and clinical information was obtained by patient interviews and chart review. Group A streptococci were characterized by M-protein and T-agglutination typing, and polymerase chain reaction (PCR) detection of streptococcal pyrogenic exotoxin genes A and C (speA; speC). RESULTS: The incidence of group A streptococcal necrotizing fasciitis increased during the study from 0.085 per 100,000 population in the first year to 0.40 per 100,000 population in the last year (P <0.001). The median age of cases was 57.5 years and the rate of disease increased with increasing age. Seventy-nine percent of cases were community-acquired, 11% were nosocomial, and 10% were acquired in a nursing home. Forty-seven percent of cases were associated with the presence of streptococcal toxic shock syndrome (Strep TSS) and 46% were bacteremic. Thirty-four percent of cases died and mortality was correlated with increasing age (P = 0.006), presence of hypotension (P = 0.01), and bacteremia (P = 0.03). The most common streptococcal serotypes were M1 (35%) and M3 (25%). Forty-one percent of strains possessed the speA gene and 30% the speC gene. Outcome was not correlated with M-type or the presence of spe genes. CONCLUSIONS: The incidence of necrotizing fasciitis caused by group A streptococcus increased in Ontario between 1992 and 1995. Elderly individuals were more likely to acquire the disease and to die from it. Mortality because of streptococcal necrotizing fasciitis was also associated with the presence of hypotension, Strep TSS, or bacteremia, but not with M-type or the presence of pyrogenic exotoxin genes.

Abstract Shotgun sequencing enables retrieving high resolution information 40 from complex microbial communities. However, the technique is limited by missing information about host-to-microbe ratios observed in different sample types. This makes it challenging to plan sequencing experiments, especially in the context of high sample multiplexing and/or limited sequencing output. We evaluated a qPCR-based assay to predict host-to microbe ratio prior to sequencing. Using a two-target assay aimed at conserved human and bacterial genes, we predicted human-to-microbe ratios in two sample types and validated it on independently collected samples. The assay enabled accurate prediction for a broad range of sample compositions.

ABSTRACT The penis is the primary site of HIV acquisition in heterosexual men. Elevated penile inflammatory cytokines increase sexual acquisition risk, and topically applied cytokines enhance foreskin HIV susceptibility in an explant model. However, the impact of penile-vaginal sex on these immune parameters is undefined. Heterosexual couples were recruited to the Sex, Couples and Science (SECS) Study, with the collection of penile swabs, semen, cervico-vaginal secretions, and blood after a period of abstinence, and repeated sampling up to 72 hours after either condomless (n=30) or condom-protected (n=8) penile-vaginal sex. Soluble immune parameters were quantified by multiplex immunoassay. Co-primary immune endpoints were penile levels of IL-8 and MIG, cytokines previously linked to penile HIV acquisition. One hour after sex there were dramatic increases in penile IL-8 and MIG levels, regardless of condom use, with a gradual return to baseline by 72 hours; similar patterns were observed for other chemoattractant chemokines. Penile cytokine changes were similar in circumcised and uncircumcised men, and repeated measures ANOVA and ANCOVA models demonstrated that the degree of change after condomless sex was explained by cytokine levels in their partners’ cervico-vaginal secretions. This may have important implications for the biology of penile HIV acquisition. Author summary In heterosexual men, the penis is the primary site of Human Immunodeficiency Virus (HIV) acquisition. Levels of inflammatory cytokines in the coronal sulcus are associated with an increased HIV risk, and we hypothesized that these may be altered after insertive penile sex. Therefore, we designed the Sex, Couples and Science Study (SECS study) to define the impact of penile-vaginal sex on the penile immune correlates of HIV susceptibility. We found that multiple coronal sulcus cytokines increased dramatically and rapidly after sex, regardless of condom use, with a return to baseline levels by 72 hours. The changes observed after condomless sex were strongly predicted by cytokine concentrations in the vaginal secretions of the female partner, and were similar in circumcised and uncircumcised men. We believe that these findings have important implications for understanding the immunopathogenesis of penile HIV acquisition; in addition, they have important implications for the design of clinical studies of penile HIV acquisition and prevention.

Older individuals and people with HIV (PWH) were prioritized for COVID-19 vaccination, yet comprehensive studies of the immunogenicity of these vaccines and their effects on HIV reservoirs are not available. We followed 68 PWH aged 55 and older and 23 age-matched HIV-negative individuals for 48 weeks from the first vaccine dose, after the total of three doses. All PWH were on antiretroviral therapy (cART) and had different immune status, including immune responders (IR), immune non-responders (INR), and PWH with low-level viremia (LLV). We measured total and neutralizing Ab responses to SARS-CoV-2 spike and RBD in sera, total anti-spike Abs in saliva, frequency of anti-RBD/NTD B cells, changes in frequency of anti-spike, HIV gag/nef-specific T cells, and HIV reservoirs in peripheral CD4 + T cells. The resulting datasets were used to create a mathematical model for within-host immunization. Various regimens of BNT162b2, mRNA-1273, and ChAdOx1 vaccines elicited equally strong anti-spike IgG responses in PWH and HIV - participants in serum and saliva at all timepoints. These responses had similar kinetics in both cohorts and peaked at 4 weeks post-booster (third dose), while half-lives of plasma IgG also dramatically increased post-booster in both groups. Salivary spike IgA responses were low, especially in INRs. PWH had diminished live virus neutralizing titers after two vaccine doses which were 'rescued' after a booster. Anti-spike T cell immunity was enhanced in IRs even in comparison to HIV - participants, suggesting Th1 imprinting from HIV, while in INRs it was the lowest. Increased frequency of viral 'blips' in PWH were seen post-vaccination, but vaccines did not affect the size of the intact HIV reservoir in CD4 + T cells in most PWH, except in LLVs. Thus, older PWH require three doses of COVID-19 vaccine to maximize neutralizing responses against SARS-CoV-2, although vaccines may increase HIV reservoirs in PWH with persistent viremia.

Bacterial vaginosis (BV) increases HIV acquisition risk, potentially by eliciting genital inflammation. After BV treatment, the vaginal administration of LACTIN-V, a live biotherapeutic containing the Lactobacillus crispatus strain CTV-05, reduced BV recurrence and vaginal inflammation; however, 3 months after product cessation, CTV-05 colonization was only sustained in 48% of participants.