MF
Melissa Fullwood
Author with expertise in Regulation of Chromatin Structure and Function
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
21
(62% Open Access)
Cited by:
7,990
h-index:
32
/
i10-index:
45
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

An oestrogen-receptor-α-bound human chromatin interactome

Melissa Fullwood et al.Nov 1, 2009
Genomes are organized into high-level three-dimensional structures, and DNA elements separated by long genomic distances can in principle interact functionally. Many transcription factors bind to regulatory DNA elements distant from gene promoters. Although distal binding sites have been shown to regulate transcription by long-range chromatin interactions at a few loci, chromatin interactions and their impact on transcription regulation have not been investigated in a genome-wide manner. Here we describe the development of a new strategy, chromatin interaction analysis by paired-end tag sequencing (ChIA-PET) for the de novo detection of global chromatin interactions, with which we have comprehensively mapped the chromatin interaction network bound by oestrogen receptor α (ER-α) in the human genome. We found that most high-confidence remote ER-α-binding sites are anchored at gene promoters through long-range chromatin interactions, suggesting that ER-α functions by extensive chromatin looping to bring genes together for coordinated transcriptional regulation. We propose that chromatin interactions constitute a primary mechanism for regulating transcription in mammalian genomes. Many transcription factors bind to regulatory DNA elements that are distant from gene promoters, and such distal binding sites are thought to regulate transcription through long-range chromatin interactions. In order to study how this remote control is organized in a complex genome, Fullwood et al. use a technique termed ChIA-PET (chromatin interaction analysis by paired-end tag sequencing) to detect and map the chromatin interaction network mediated by oestrogen receptor α (ER-α) in human cancer cells. In the resulting global chromatin interactome map, most high-confidence remote ER-α-binding sites are anchored at gene promoters through long-range chromatin interactions, suggesting that ER-α functions by extensive chromatin looping to bring genes together for coordinated transcriptional regulation. Many transcription factors bind to regulatory DNA elements that are distant from gene promoters. These distal binding sites are thought to regulate transcription through long-range chromatin interactions, but, until now, the impact of chromatin interactions on transcription regulation has not been investigated in a genome-wide manner. A new strategy — chromatin interaction analysis by paired-end tag sequencing — is now described for the de novo detection of global chromatin interactions.
0
Citation1,643
0
Save
0

Extensive Promoter-Centered Chromatin Interactions Provide a Topological Basis for Transcription Regulation

Guoliang Li et al.Jan 1, 2012
Higher-order chromosomal organization for transcription regulation is poorly understood in eukaryotes. Using genome-wide Chromatin Interaction Analysis with Paired-End-Tag sequencing (ChIA-PET), we mapped long-range chromatin interactions associated with RNA polymerase II in human cells and uncovered widespread promoter-centered intragenic, extragenic, and intergenic interactions. These interactions further aggregated into higher-order clusters, wherein proximal and distal genes were engaged through promoter-promoter interactions. Most genes with promoter-promoter interactions were active and transcribed cooperatively, and some interacting promoters could influence each other implying combinatorial complexity of transcriptional controls. Comparative analyses of different cell lines showed that cell-specific chromatin interactions could provide structural frameworks for cell-specific transcription, and suggested significant enrichment of enhancer-promoter interactions for cell-specific functions. Furthermore, genetically-identified disease-associated noncoding elements were found to be spatially engaged with corresponding genes through long-range interactions. Overall, our study provides insights into transcription regulation by three-dimensional chromatin interactions for both housekeeping and cell-specific genes in human cells.
0
Citation1,186
0
Save
25

PlantConnectome: knowledge networks encompassing >100,000 plant article abstracts

Kevin Fo et al.Jul 12, 2023
Abstract Predicting gene function is indispensable to our understanding of biology. However, these predictions hinge on large collections of experimentally characterized genes, the compilation of which is not only labor-intensive and time-consuming but rendered near-impossible given the volume and diversity of scientific literature. Here, we tackle this challenge by deploying the text-mining capacities of Generative Pre-trained Transformer (GPT) to process over 100,000 plant biology abstracts. Our approach unveiled nearly 400,000 functional relationships between a wide array of biological entities—genes, metabolites, tissues, and others—with a remarkable accuracy of over 85%. We encapsulated these findings in PlantConnectome, a user-friendly database, and demonstrated its diverse utility by providing insights into gene regulatory networks, protein-protein interactions, as well as developmental and stress responses. We believe that this innovative use of AI in the life sciences will significantly accelerate and direct research, drive powerful gene function prediction methods and help us keep up to date with the rapidly growing corpus of scientific literature.
25
Citation2
0
Save
8

Super-silencers regulated by chromatin interactions control apoptotic genes

Ying Zhang et al.Jan 18, 2022
Summary Human silencers have been shown to exist and regulate developmental gene expression. However, the functional importance of human silencers needs to be elucidated such as the working mechanism and whether they can form “super-silencers”. Here, through interrogating two putative silencer components of FGF18 gene, we found that two silencers can cooperate via compensated chromatin interactions to form a “super-silencer”. Furthermore, double knock-out of two silencers exhibited synergistic upregulation of FGF18 expression and changes of cell identity. To disturb the “super-silencers”, we applied combinational treatment of an EZH2 inhibitor GSK343, and a REST inhibitor, X5050 (“GR”). We found that GR led to severe loss of TADs and loops, while the use of just one inhibitor by itself only showed mild changes. Such changes of TADs and loops may due to reduced CTCF protein level observed upon GR treatment. Moreover, GSK343 and X5050 worked together synergistically to upregulate the apoptotic genes controlled by super-silencers, and thus gave rise to antitumor effects including apoptosis, cell cycle arrest and tumor growth inhibition. Overall, our data demonstrated the first example of a “super-silencer” and showed that combinational usage of GSK343 and X5050 could potentially lead to cancer ablation through disruption of “super-silencers”.
8
Citation2
0
Save
10

Chromatin Interaction Neural Network (ChINN): A machine learning-based method for predicting chromatin interactions from DNA sequences

Fan Cao et al.Dec 31, 2020
Abstract Chromatin interactions play important roles in regulating gene expression. However, the availability of genome-wide chromatin interaction data is limited. Various computational methods have been developed to predict chromatin interactions. Most of these methods rely on large collections of ChIP-Seq/RNA-Seq/DNase-Seq datasets and predict only enhancer-promoter interactions. Some of the ‘state-of-the-art’ methods have poor experimental designs, leading to over-exaggerated performances and misleading conclusions. Here we developed a computational method, Chromatin Interaction Neural Network (ChINN), to predict chromatin interactions between open chromatin regions by using only DNA sequences of the interacting open chromatin regions. ChINN is able to predict CTCF-, RNA polymerase II- and HiC-associated chromatin interactions between open chromatin regions. ChINN also shows good across-sample performances and captures various sequence features that are predictive of chromatin interactions. To apply our results to clinical patient data, we applied CHINN to predict chromatin interactions in 6 chronic lymphocytic leukemia (CLL) patient samples and a cohort of open chromatin data from 84 CLL samples that was previously published. Our results demonstrated extensive heterogeneity in chromatin interactions in patient samples, and one of the sources of this heterogeneity were the different subtypes of CLL.
10
Citation1
0
Save
8

MYCoverexpression leads to increased chromatin interactions at superenhancers and c-Myc binding sites

Yi See et al.Jan 5, 2021
Abstract The MYC oncogene encodes for the c-Myc protein and is frequently dysregulated across multiple cancer cell types, making it an attractive target for cancer therapy. There have been many difficulties in targeting c-Myc, due to its complex network of regulators and the unstructured nature of its protein. Thus, we are interested in looking at the downstream cancer-specific functions of c-Myc. Overexpression of MYC leads to c-Myc binding at active enhancers, resulting in a global transcriptional amplification of active genes. However, the mechanism underlying this c-Myc enhancer invasion has not been well studied. To that end, we performed ChIP-seq, RNA-seq, 4C-seq and SIQHiC (Spike-in Quantitative Hi-C) on the U2OS osteosarcoma cell line with tetracycline-inducible MYC. MYC overexpression in U2OS cells modulated histone acetylation and increased c-Myc binding at superenhancers. SIQHiC analysis revealed increased global chromatin contact frequency, particularly at chromatin interactions connecting c-Myc binding sites. Our results suggest that c-Myc molecules are recruited to and accumulates within zones of high transcription activity, binding first at stable promoter binding sites at low expression levels, then at superenhancer binding sites when overexpressed. At the same time, the recruitment of c-Myc and other transcription factors may stabilize chromatin interactions to increase chromatin contact frequency. The accumulation of c-Myc at cancer-type specific superenhancers may then drive the expression of interacting oncogenes that each cancer is highly reliant on. By elucidating the chromatin landscape of c-Myc driven cancers, we can potentially target these chromatin interactions for cancer therapy, without affecting physiological c-Myc signaling.
8
Citation1
0
Save
0

Integrin-α9 overexpression underlies the niche-independent maintenance of leukemia stem cells in acute myeloid leukemia

Akiko Niibori-Nambu et al.Jul 1, 2024
Leukemia stem cells (LSCs) are widely believed to reside in well-characterized bone marrow (BM) niches; however, the capacity of the BM niches to accommodate LSCs is insufficient, and a significant proportion of LSCs are instead maintained in regions outside the BM. The molecular basis for this niche-independent behavior of LSCs remains elusive. Here, we show that integrin-α9 overexpression (ITGA9 OE) plays a pivotal role in the extramedullary maintenance of LSCs by molecularly mimicking the niche-interacting status, through the binding with its soluble osteopontin (OPN). Retroviral insertional mutagenesis conducted on leukemia-prone Runx-deficient mice identified Itga9 OE as a novel leukemogenic event. Itga9 OE activates Akt and p38MAPK signaling pathways. The elevated Myc expression subsequently enhances ribosomal biogenesis to overcome the cell integrity defect caused by the preexisting Runx alteration. The Itga9-Myc axis, originally discovered in mice, was further confirmed in multiple human acute myeloid leukemia (AML) subtypes, other than RUNX leukemias. In addition, ITGA9 was shown to be a functional LSC marker of the best prognostic value among 14 known LSC markers tested. Notably, the binding of ITGA9 with soluble OPN, a known negative regulator against HSC activation, induced LSC dormancy, while the disruption of ITGA9-soluble OPN interaction caused rapid cell propagation. These findings suggest that the ITGA9 OE increases both actively proliferating leukemia cells and dormant LSCs in a well-balanced manner, thereby maintaining LSCs. The ITGA9 OE would serve as a novel therapeutic target in AML.
0
Citation1
0
Save
Load More