Consciousness is comprised of arousal (i.e., wakefulness) and awareness. Substantial progress has been made in mapping the cortical networks that modulate awareness in the human brain, but knowledge about the subcortical networks that sustain arousal is lacking. We integrated data from ex vivo diffusion MRI, immunohistochemistry, and in vivo 7 Tesla functional MRI to map the connectivity of a subcortical arousal network that we postulate sustains wakefulness in the resting, conscious human brain, analogous to the cortical default mode network (DMN) that is believed to sustain self-awareness. We identified nodes of the proposed default ascending arousal network (dAAN) in the brainstem, hypothalamus, thalamus, and basal forebrain by correlating ex vivo diffusion MRI with immunohistochemistry in three human brain specimens from neurologically normal individuals scanned at 600-750 μm resolution. We performed deterministic and probabilistic tractography analyses of the diffusion MRI data to map dAAN intra-network connections and dAAN-DMN internetwork connections. Using a newly developed network-based autopsy of the human brain that integrates ex vivo MRI and histopathology, we identified projection, association, and commissural pathways linking dAAN nodes with one another and with cortical DMN nodes, providing a structural architecture for the integration of arousal and awareness in human consciousness. We release the ex vivo diffusion MRI data, corresponding immunohistochemistry data, network-based autopsy methods, and a new brainstem dAAN atlas to support efforts to map the connectivity of human consciousness.

Abstract Accurately predicting emergence from disorders of consciousness (DoC) after acute brain injury can profoundly influence mortality, acute management, and rehabilitation planning. While recent advances in functional neuroimaging and stimulus-based EEG offer the potential to enrich shared decision-making, their procedural sophistication and expense limit widespread availability or repeated performance. We investigated continuous EEG (cEEG) within a passive, “resting-state” framework to provide continuously updated predictions of DoC recovery at 24-, 48-, and 72-hour prediction horizons. To develop robust, continuous prediction models from a large population of patients with acute brain injury (ABI), we leveraged a recently described pragmatic approach transforming Glasgow Coma Scale assessment sub-score combinations into frequently assessed DoC diagnoses: coma, vegetative state, minimally conscious state with or without language, and post-injury confusional or recovered states. We retrospectively identified consecutive patients undergoing cEEG following acute traumatic brain injury (TBI), subarachnoid hemorrhage (SAH), or intracerebral hemorrhage (ICH). Models continuously predicting DoC diagnosis for multiple prediction horizons were evaluated utilizing recent clinical assessments with or without cEEG information, which comprised a comprehensive EEG feature set of 288 time, frequency, and time-frequency characteristics computed from consecutive 5-minute EEG epochs, with 6 additional features capturing each EEG feature’s temporal dynamics. Features were fed into a predictive model developed with cross-validation; the ordinal DoC diagnosis was discriminated using an ensemble of XGBoost binary classifiers. For 201 ABI patients (46 TBI, 140 SAH, 15 ICH patients comprising 27,280 cEEG-hours with concomitant clinical assessments), cEEG-augmented models accurately predicted the future DoC diagnosis at 24 hours (one-vs-rest AU-ROC, 92.4%; weighted-F1 84.1%), 48 hours (one-vs-rest AU-ROC=88%, weighted-F1=80%) and 72 hours (one-vs-rest AU-ROC=86.3%, weighted-F1=76.6%). Models were robust to utilizing different ordinal cut-points for the DoC prediction target and evaluating additional models derived from specific sub-populations using a confound-isolating cross-validation framework. The most robust features across evaluation configurations included Petrosian fractal dimension, relative power of high to low (gamma-beta to delta-alpha) EEG frequency spectra, energy within the 12-35 Hz frequency band in the short-time Fourier transform domain, and wavelet entropy. The cEEG-augmented model exceeded the performance of models using preceding clinical assessments, continuously predicting future DoC diagnosis with one-vs-rest AU-ROC in the range of 84.3-92.4% while utilizing approaches to limit overfitting. The proposed continuous, resting-state cEEG prediction method represents a promising tool to predict DoC emergence in ABI patients. Enabling these methods prospectively would represent a new paradigm of continuous prognostic monitoring for predicting coma recovery and assessing treatment response.

BackgroundPatients with brain injury who are unresponsive to commands may perform cognitive tasks that are detected on functional magnetic resonance imaging (fMRI) and electroencephalography (EEG). This phenomenon, known as cognitive motor dissociation, has not been systematically studied in a large cohort of persons with disorders of consciousness.MethodsIn this prospective cohort study conducted at six international centers, we collected clinical, behavioral, and task-based fMRI and EEG data from a convenience sample of 353 adults with disorders of consciousness. We assessed the response to commands on task-based fMRI or EEG in participants without an observable response to verbal commands (i.e., those with a behavioral diagnosis of coma, vegetative state, or minimally conscious state–minus) and in participants with an observable response to verbal commands. The presence or absence of an observable response to commands was assessed with the use of the Coma Recovery Scale–Revised (CRS-R).ResultsData from fMRI only or EEG only were available for 65% of the participants, and data from both fMRI and EEG were available for 35%. The median age of the participants was 37.9 years, the median time between brain injury and assessment with the CRS-R was 7.9 months (25% of the participants were assessed with the CRS-R within 28 days after injury), and brain trauma was an etiologic factor in 50%. We detected cognitive motor dissociation in 60 of the 241 participants (25%) without an observable response to commands, of whom 11 had been assessed with the use of fMRI only, 13 with the use of EEG only, and 36 with the use of both techniques. Cognitive motor dissociation was associated with younger age, longer time since injury, and brain trauma as an etiologic factor. In contrast, responses on task-based fMRI or EEG occurred in 43 of 112 participants (38%) with an observable response to verbal commands.ConclusionsApproximately one in four participants without an observable response to commands performed a cognitive task on fMRI or EEG as compared with one in three participants with an observable response to commands. (Funded by the James S. McDonnell Foundation and others.)

Introduction: The aim of the present study was to validate a Russian adaptation of the Coma Recovery Scale-Revised (CRS-R). Subjects and methods: We evaluated 58 patients diagnosed with chronic disorders of consciousness (>4 weeks post-injury, DOC) of various etiology and two patients in a locked-in state at different time points in their post-comatose recovery. We tested sensitivity for changes over 1 week, reliability, as well as criterion validity and diagnostic sensitivity of the Russian adaptation of the CRS-R in comparison with the Russian adaptations of Full Outline of UnResponsiveness Score (FOUR), and Glasgow Coma Scale (GCS). Results: We obtained good sensitivity for changes in neurological status over one week (p<0.0001) and good test-retest reliability (r=1, p<0.0001) of the CRS-R. Inter-rater reliability for the CRS-R total score (k=0.99, p<0.001) and subscale scores was good. We showed high internal consistency (a=0.87 and 0.89 for the first and second visit respectively). We also showed good criterion validity between two other standardized behavioral scales (moderate correlation with GCS, r=0.597 and high correlation with FOUR Score, r=0.900). CRS-R also demonstrated a significantly higher sensitivity in differential diagnosis of DOC, as compared to GCS, and FOUR Score (p<0.001). Conclusion: The results show that the Russian version of the CRS-R is a valid and sensitive tool for the evaluation of severely brain damaged patients with chronic DOC which can be used for differential diagnosis and for the assessment of dynamic recovery.

Abstract Resting-state functional MRI (rs-fMRI) is being used to develop diagnostic, prognostic, and therapeutic biomarkers for critically ill patients with severe brain injuries. In studies of healthy volunteers and non-critically ill patients, prospective cardiorespiratory data are routinely collected to remove non-neuronal fluctuations in the rs-fMRI signal during analysis. However, the feasibility and utility of collecting cardiorespiratory data in critically ill patients on a clinical MRI scanner are unknown. We concurrently acquired rs-fMRI (TR=1250ms), cardiac and respiratory data in 23 critically ill patients with acute severe traumatic brain injury (TBI), and 12 healthy control subjects. We compared the functional connectivity results after denoising with cardiorespiratory data (i.e., RETROICOR) with the results obtained after standard bandpass filtering. Rs-fMRI data in 7 patients could not be analyzed due to imaging artifacts. In 6 of the remaining 16 patients (37.5%), cardiorespiratory data were either incomplete or corrupted. In both patients and control subjects, the functional connectivity corrected with RETROICOR did not significantly differ from that corrected with bandpass filtering of 0.008-0.125 Hz. Collectively, these findings suggest that there is a limited feasibility and utility to prospectively acquire high-quality cardiorespiratory data during rs-fMRI in critically ill patients with severe TBI for physiological correction.