Abstract Diffusion tractography MRI can infer changes in network connectivity in patients with traumatic brain injury (TBI), but pathological substrates of disconnected tracts have not been well-defined due to a lack of high-resolution imaging with histopathological validation. We developed an ex vivo MRI protocol to analyze tract terminations at 750 μm resolution, followed by histopathologic evaluation of white matter pathology, and applied these methods to a 60-year-old man who died 26 days after TBI. Analysis of 74 cerebral hemispheric white matter regions revealed a heterogeneous distribution of tract disruptions. Associated histopathology identified variable white matter injury with patchy deposition of amyloid precursor protein and loss of neurofilament-positive axonal processes, myelin dissolution, astrogliosis, microgliosis, and perivascular hemosiderin-laden macrophages. Multiple linear regression revealed that tract disruption strongly correlated with neurofilament loss. Ex vivo diffusion MRI can detect tract disruptions in the human brain that reflect axonal injury.

Consciousness is comprised of arousal (i.e., wakefulness) and awareness. Substantial progress has been made in mapping the cortical networks that modulate awareness in the human brain, but knowledge about the subcortical networks that sustain arousal is lacking. We integrated data from ex vivo diffusion MRI, immunohistochemistry, and in vivo 7 Tesla functional MRI to map the connectivity of a subcortical arousal network that we postulate sustains wakefulness in the resting, conscious human brain, analogous to the cortical default mode network (DMN) that is believed to sustain self-awareness. We identified nodes of the proposed default ascending arousal network (dAAN) in the brainstem, hypothalamus, thalamus, and basal forebrain by correlating ex vivo diffusion MRI with immunohistochemistry in three human brain specimens from neurologically normal individuals scanned at 600-750 μm resolution. We performed deterministic and probabilistic tractography analyses of the diffusion MRI data to map dAAN intra-network connections and dAAN-DMN internetwork connections. Using a newly developed network-based autopsy of the human brain that integrates ex vivo MRI and histopathology, we identified projection, association, and commissural pathways linking dAAN nodes with one another and with cortical DMN nodes, providing a structural architecture for the integration of arousal and awareness in human consciousness. We release the ex vivo diffusion MRI data, corresponding immunohistochemistry data, network-based autopsy methods, and a new brainstem dAAN atlas to support efforts to map the connectivity of human consciousness.

Cortical volumetric analysis is widely used to study the anatomic basis of neurological deficits in patients with traumatic brain injury (TBI). However, patients with TBI-related lesions are often excluded from analysis, because cortical lesions may compromise the accuracy of reconstructed surfaces upon which volumetric measurements are based. Here, we propose a novel FreeSurfer-based lesion correction method and illustrate its impact on cortical volume measures in patients with chronic moderate-to-severe TBI. We performed MRI in 87 patients at mean+/-SD 10.9+/-9.1 years post-injury using a T1-weighted multi-echo MPRAGE sequence at 1 mm resolution. Following surface reconstruction, we parcellated the cerebral cortex into seven functional networks using FreeSurfer's standard pipeline. Next, we manually labeled vertices on the cortical surface where lesions caused inaccuracies and removed them from network-based cortical volumetric measures. After performing this lesion correction procedure, we measured the surface area of lesion overlap with each network and the percent volume of each network affected by lesions. We identified 120 lesions that caused inaccuracies in the cortical surface in 46 patients. In these 46 patients, the most commonly lesioned networks were the limbic and default mode networks (95.7% each), followed by the executive control (78.3%), and salience (71.7%) networks. The limbic network had the largest average surface area of lesion overlap (4.4+/-3.7%) and the largest percent volume affected by lesions (12.7+/-9.7%). The lesion correction method has the potential to improve the accuracy of cortical volumetric measurements and permit inclusion of patients with lesioned brains in quantitative analyses, providing new opportunities to elucidate network-based mechanisms of neurological deficits in patients with TBI.

We present an ultra-high resolution MRI dataset of an ex vivo human brain specimen. The brain specimen was donated by a 58-year-old woman who had no history of neurological disease and died of non-neurological causes. After fixation in 10% formalin, the specimen was imaged on a 7 Tesla MRI scanner at 100 μm isotropic resolution using a custom-built 31-channel receive array coil. Single-echo multi-flip Fast Low-Angle SHot (FLASH) data were acquired over 100 hours of scan time (25 hours per flip angle), allowing derivation of a T1 parameter map and synthesized FLASH volumes. This dataset provides an unprecedented view of the three-dimensional neuroanatomy of the human brain. To optimize the utility of this resource, we warped the dataset into standard stereotactic space. We now distribute the dataset in both native space and stereotactic space to the academic community via multiple platforms. We envision that this dataset will have a broad range of investigational, educational, and clinical applications that will advance understanding of human brain anatomy in health and disease.View this table: