BACKGROUND: Cardiomyocytes in the adult human heart show a regenerative capacity, with an annual renewal rate of ≈0.5%. Whether this regenerative capacity of human cardiomyocytes is employed in heart failure has been controversial. METHODS: We determined cardiomyocyte renewal in 52 patients with advanced heart failure, 28 of whom received left ventricular assist device support. We measured the concentration of nuclear bomb test–derived 14 C in cardiomyocyte genomic DNA and performed mathematical modeling to establish cardiomyocyte renewal in heart failure with and without LVAD unloading. RESULTS: We show that cardiomyocyte generation is minimal in end-stage heart failure patients at rates 18 to 50× lower compared with the healthy heart. However, patients receiving left ventricle support device therapy, who showed significant functional and structural cardiac improvement, had a >6-fold increase in cardiomyocyte renewal relative to the healthy heart. CONCLUSIONS: Our findings reveal a substantial cardiomyocyte regeneration potential in human heart disease, which could be exploited therapeutically.

Currently, the fully magnetically levitated left ventricular assist device (LVAD) HeartMate 3 (HM3) is the only commercially available device for advanced heart failure (HF) patients. However, the left ventricular (LV) functional and structural changes following mechanical unloading and circulatory support (MCS) with the HM3 have not been investigated. We compared the reverse remodeling induced by the HM3 to older generation continuous-flow LVADs. Chronic HF patients (n = 405) undergoing MCS with HeartWare Ventricular Assist Device (HVAD, n = 115), HM3 (n = 186), and HeartMate II (HM2, n = 104) at four programs were included. Echocardiograms were obtained preimplant and at 1, 3, 6, and 12 months following LVAD implantation. There were no differences in the postimplant serial LV ejection fraction (LVEF) between the devices. The postimplant LV internal diastolic diameter (LVIDd) was significantly lower for HM2 at 3 and 6 months compared with HVAD and HM3. The proportion of patients achieving “cardiac reverse remodeling responder” status (defined as LVEF improvement to ≥40% and LVIDD ≤5.9 cm) was 11.9%, and was similar between devices. HeartMate 3 appears to result in similar cardiac reverse remodeling as older generation CF-LVADs, suggesting that the fully magnetically levitated device technology could provide an effective platform to further study and promote cardiac reverse remodeling.

ABSTRACT Mechanical unloading and circulatory support with left ventricular assist devices (LVADs) mediate significant myocardial improvement in a subset of advanced heart failure (HF) patients. The clinical and biological phenomena associated with cardiac recovery are under intensive investigation. Left ventricular (LV) apical tissue, alongside clinical data, were collected from HF patients at the time of LVAD implantation (n=208). RNA was isolated and mRNA transcripts were identified through RNA sequencing and confirmed with RT-qPCR. To our knowledge this is the first study to combine transcriptomic and clinical data to derive predictors of myocardial recovery. We used a bioinformatic approach to integrate 59 clinical variables and 22,373 mRNA transcripts at the time of LVAD implantation for the prediction of post-LVAD myocardial recovery defined as LV ejection fraction (LVEF) ≥40% and LV end-diastolic diameter (LVEDD) ≤5.9cm, as well as functional and structural LV improvement independently by using LVEF and LVEDD as continuous variables, respectively. To substantiate the predicted variables, we used a multi-model approach with logistic and linear regressions. Combining RNA and clinical data resulted in a gradient boosted model with 80 features achieving an AUC of 0.731±0.15 for predicting myocardial recovery. Variables associated with myocardial recovery from a clinical standpoint included HF duration, pre-LVAD LVEF, LVEDD, and HF pharmacologic therapy, and LRRN4CL (ligand binding and programmed cell death) from a biological standpoint. Our findings could have diagnostic, prognostic, and therapeutic implications for advanced HF patients, and inform the care of the broader HF population. GRAPHICAL ABSTRACT

Background: The pulmonary artery catheter (PAC) is used for hemodynamic monitoring, but its impact on patient outcomes, especially in cardiogenic shock (CS), is controversial. Several studies have shown no significant benefits and noted complications, leading to a decline in PAC use. However, PAC use appears to have increased recently in guiding management decisions in CS. Our study aims to assess the clinical characteristics and outcomes of CS patients receiving PACs versus not. Methods: We included patients with CS admitted to a tertiary academic medical center between May 2015 and December 2023. Variables were compared using Kruskal-Wallis, chi-squared, and Fisher's exact tests. Hemodynamic parameters were collected from either right heart catheterization or from a PAC. Endpoints included native heart survival to discharge, durable left ventricular assist device (LVAD) implantation, heart transplant (HTx), and 30-day and 1-year survival from discharge. Results: The study group consisted of 742 patients with CS. Of these, 385 (52%) received a PAC and 357 (48%) did not. The baseline characteristics of the two groups are shown in Table 1A . PAC patients had more severe shock, worse hemodynamics, and higher rates of temporary mechanical circulatory support (MCS) use. Hemodynamic measurements at shock onset differed, with PAC patients having higher right atrial pressures and lower cardiac index by Fick. Clinical outcomes and MCS related complications are shown in Table 1B. There was no significant difference in native heart survival at discharge, but HTx and durable LVAD implantation was higher in the PAC group. PAC placement was associated with longer hospital stays and more MCS related complications, including bleeding and hemolysis. The 30-day survival rate was similar between groups, and 1-year survival was marginally higher in the PAC group. Conclusion: PAC patients exhibited more severe clinical characteristics, longer hospital stays, higher rates of temporary MCS use and complications, durable LVAD implantation, and HTx. Short-term survival rates were similar, but 1-year survival was slightly better for PAC patients. Further studies are needed to provide clearer insights into PAC use in CS.

Cardiomyocytes in the adult human heart show a regenerative capacity, with an annual renewal rate around 0.5%. Whether this regenerative capacity of human cardiomyocytes is employed in heart failure has been controversial. Using retrospective 14C birth dating we analyzed cardiomyocyte renewal in patients with end-stage heart failure. We show that cardiomyocyte generation is minimal in end-stage heart failure patients at rates 18-50 times lower compared to the healthy heart. However, patients receiving left ventricle support device therapy, who showed significant functional and structural cardiac improvement, had a >6-fold increase in cardiomyocyte renewal relative to the healthy heart. Our findings reveal a substantial cardiomyocyte regeneration potential in human heart disease, which could be exploited therapeutically.

Introduction: Transthyretin (TTR) dissolution into monomer form and subsequent misfolding causes amyloidosis through deposition of beta-pleated sheets in end organs. Genetic sequence variations can decrease the stability of TTR leading to earlier disease manifestation, a condition known as hereditary TTR amyloidosis (hATTR). The most common variant in the U.S. - V142I, is most prevalent in individuals of African descent. We sought to explore the relationship of V142I and cardiac manifestations of hATTR, using the Million Veteran Program (MVP) dataset. Methods: We identified all V142I carriers in the MVP dataset who had a first visit before January 2008. Carriers were matched with controls at a 1:5 ratio based on age, sex, and race. The outcome studied was development of heart failure (HF)/cardiomyopathy (CM). Cumulative incidence and multivariable Cox proportional hazards regression models were performed to compare V142I carriers with the matched control group. Results: A total of 2,658 V142I carriers (3.1% of veterans of African descent in MVP) and 13,467 matched control patients were included in our final study cohort. Carriers at baseline had a median age of 53 [46-60] years, 87.2% were male, 3.5% had HF, 34.0% had type 2 diabetes mellitus (T2DM), 8.0% had bilateral carpal tunnel syndrome (BCTS), 5.2% had spinal stenosis (SS), and 19.4% had neuropathy. Patients in the control group at baseline had a median age of 53 [46-60] years, 87.2% were male, 3.4% had HF, 33.6% had T2DM, 7.9% had BCTS, 5.0% had SS, and 19.6% had neuropathy. Cumulative incidence of HF/CM at age 70, 80 and 90 years was 23.8%, 48.0%, and 68.8% for cases, and 23.7%, 40.5%, and 56.7% for controls (p=0.006), respectively (Figure). In a multivariable Cox proportional hazards regression model, carrier status was associated with higher incidence of HF/CM - HR of 1.13 (CI: 1.03-1.23, p=0.004). T2DM, hypertension, Charleston comorbidity index and current smoking were also associated with the outcome. Conclusions: We report on higher risk of developing HF/CM in V142I variant carriers compared to controls in the MVP cohort. Further research is needed to determine the most effective diagnostic and treatment approaches in veterans who may be V142I carriers at risk of developing HF/CM.

Mitochondrial ion channels are essential for energy production and cell survival. To avoid depleting the electrochemical gradient used for ATP synthesis, channels so far described in the mitochondrial inner membrane open only briefly, are highly ion-selective, have restricted tissue distributions, or have small currents. Here, we identify a mitochondrial inner membrane conductance that has strikingly different behavior from previously described channels. It is expressed ubiquitously, and transports cations non-selectively, producing a large, up to nanoampere-level, current. The channel does not lead to inner membrane uncoupling during normal physiology because it only becomes active at depolarized voltages. It is inhibited by external Ca2+, corresponding to the intermembrane space, as well as amiloride. This large, ubiquitous, non-selective, amiloride-sensitive (LUNA) current appears most active when expression of the mitochondrial calcium uniporter is minimal, such as in the heart. In this organ, we find that LUNA current magnitude increases two- to threefold in multiple mouse models of injury, an effect also seen in cardiac mitochondria from human patients with heart failure with reduced ejection fraction. Taken together, these features lead us to speculate that LUNA current may arise from an essential protein that acts as a transporter under physiological conditions, but becomes a channel under conditions of mitochondrial stress and depolarization.