ABSTRACT Inelastic behaviors, such as softening, a progressive decrease in modulus before failure, occur in tendon andare important aspect in degeneration and tendinopathy. These in elastic behaviors are generally attributed to two potential mechanisms: plastic deformation and damage. However, it is not clear which is primarily responsible.In this study, we evaluated these potential mechanisms of tendon in elasticity by using a recently developed reactive in elasticity model (RIE), which is a structurally-inspired continuum mechanics frame work that models tissue in elasticity based on the molecular bond kinetics. Using RIE, we formulated two material models, one specific toplastic deformation and the other to damage. The models were independently fit to published experimental tensiletests of rat tail tendons. We quantified the inelastic effects and compared the performance of the two models infitting the mechanical response during loading, relaxation, unloading, and reloading phases. Additionally, we validated the models by using the resulting fit parameters to predict an independent set of experimental stress-straincurves from ramp-to-failure tests. Overall, the models were both successful in fitting the experiments and predicting the validation data. However, the results did not strongly favor one mechanism over the other. As a result, to distinguish between plastic deformation and damage, different experimental protocols will be needed. Nevertheless, these findings suggest the potential of RIE as a comprehensive framework for studying tendon inelastic behaviors.

Abstract Purpose To evaluate the effects of negative periocular pressure (NPP), and concomitant intraocular pressure (IOP) lowering, on the biomechanics of the optic nerve head (ONH) and cornea. Methods We developed a validated finite element (FE) model of the eye to compute tissue biomechanical strains induced in response to NPP delivered using the Multi-Pressure Dial (MPD) system. The model was informed by clinical measurements of IOP lowering and was based on published tissue properties. We also conducted sensitivity analyses by changing pressure loads and tissue properties. Results Application of -7.9 mmHg NPP decreased strain magnitudes in the ONH by c. 50% while increasing corneal strain magnitudes by c. 25%. Comparatively, a similar increase in corneal strain was predicted to occur due to an increase in IOP of 4 mmHg. Sensitivity studies indicated that NPP lowers strain in the ONH by reducing IOP and that these effects persisted over a range of tissue stiffnesses and spatial distributions of NPP. Conclusions NPP is predicted to considerably decrease ONH strain magnitudes. It also increases corneal strain but to an extent expected to be clinically insignificant. Thus, using NPP to lower IOP and hence decrease ONH mechanical strain is likely biomechanically beneficial for glaucoma patients. Translational Relevance This study provides the first description of how NPP affects ONH biomechanics and explains the underlying mechanism of ONH strain reduction. It complements current empirical knowledge about the MPD system and guides future studies of NPP as a treatment for glaucoma.

Abstract Optic nerve head (ONH) biomechanics is centrally involved in the pathogenesis of glaucoma, a blinding ocular condition often characterized by elevation and fluctuation of the intraocular pressure and resulting loads on the ONH. Further, tissue viscoelasticity is expected to strongly influence the mechanical response of the ONH to mechanical loading, yet the viscoelastic mechanical properties of the ONH remain unknown. To determine these properties, we conducted micromechanical testing on porcine ONH tissue samples, coupled with finite element modeling based on a mixture model consisting of a biphasic material with a viscoelastic solid matrix. Our results provide a detailed description of the viscoelastic properties of the porcine ONH at each of its four anatomical quadrants (i.e., nasal, superior, temporal, and inferior). We showed that the ONH’s viscoelastic mechanical response can be explained by a dual mechanism of fluid flow and solid matrix viscoelasticity, as is common in other soft tissues. We obtained porcine ONH properties as follows: matrix Young’s modulus E =1.895 [1.056,2 .391] kPa (median [min., max.]), Poisson’s ratio ν =0.142 [0.060,0 .312], kinetic time-constant τ =214 [89,921] sec, and hydraulic permeability k =3.854 × 10 −1 [3.457 × 10 −2 ,9.994 × 10 −1 ] mm 4 /(N sec). These values can be used to design and fabricate physiologically appropriate ex vivo test environments (e.g., 3D cell culture) to further understand glaucoma pathophysiology.

Abstract Determining tissue biomechanical material properties from mechanical test data is frequently required in a variety of applications, e.g. tissue engineering. However, the validity of the resulting constitutive model parameters is the subject of debate in the field. Common methods to perform fitting, such as nonlinear least-squares, are known to be subject to several limitations, most notably the uniqueness of the fitting results. Parameter optimization in tissue mechanics often comes down to the “identifiability” or “uniqueness” of constitutive model parameters; however, despite advances in formulating complex constitutive relations and many classic and creative curve-fitting approaches, there is no accessible framework to study the identifiability of tissue material parameters. Our objective was to assess the identifiability of material parameters for established constitutive models of fiber-reinforced soft tissues, biomaterials, and tissue-engineered constructs. To do so, we generated synthetic experimental data by simulating uniaxial tension and compression tests, commonly used in biomechanics. We considered tendon and sclera as example tissues, using constitutive models that describe these fiber-reinforced tissues. We demonstrated that not all of the model parameters of these constitutive models were identifiable from uniaxial mechanical tests, despite achieving virtually identical fits to the stress-stretch response. We further show that when the lateral strain was considered as an additional fitting criterion, more parameters are identifiable, but some remain unidentified. This work provides a practical approach for addressing parameter identifiability in tissue mechanics. Statement of Significance Data fitting is a powerful technique commonly used to extract tissue material parameters from experimental data, and which thus has applications in tissue biomechanics and engineering. However, the problem of “uniqueness” or “identifiability” of the fit parameters is a significant issue, limiting the fit results’ validity. Here we provide a novel method to evaluate data fitting and assess the uniqueness of results in the tissue mechanics constitutive models. Our results indicate that the uniaxial stress-stretch experimental data are not adequate to identify all the tissue material parameters. This study is of potential interest to a wide range of readers because of its application for the characterization of other engineering materials, while addressing the problem of uniqueness of the fitted results.

Abstract The iris is a muscular organ whose deformations can cause primary angle-closure glaucoma (PACG), a leading cause of blindness. PACG risk assessment does not consider iridial biomechanical factors, despite their expected influence on iris deformations. Here we exploited an existing biometric data set consisting of near-infrared movies acquired during the pupillary light reflex (PLR) as a unique resource to study iris biomechanics. The PLR caused significant (>100%) and essentially spatially uniform radial strains in the iris in vivo , consistent with previous findings. Inverse finite element modeling showed that sphincter muscle tractions were c. 5-fold greater than iridial stroma stiffness (range 4- to 13-fold, depending on sphincter muscle size). This muscle traction is greater than has been previously estimated, which may be due to methodological differences and/or to different patient populations in our study (European descent) vs. previous studies (Asian); the latter possibility is of particular interest due to differential incidence rates of PACG in these populations. Our methodology is fast and inexpensive and may be a useful tool in understanding biomechanical factors contributing to PACG.

Age and elevated intraocular pressure (IOP) are the two primary risk factors for glaucoma, an optic neuropathy that is the leading cause of irreversible blindness. In most people, IOP is tightly regulated over a lifetime by the conventional outflow tissues. However, the mechanistic contributions of age to conventional outflow dysregulation, elevated IOP and glaucoma are unknown. To address this gap in knowledge, we studied how age affects the morphology, biomechanical properties and function of conventional outflow tissues in C57BL/6 mice, which have an outflow system similar to humans. As reported in humans, we observed that IOP in mice was maintained within a tight range over their lifespan. Remarkably, despite a constellation of age-related changes to the conventional outflow tissues that would be expected to hinder aqueous drainage and impair homeostatic function (decreased cellularity, increased pigment accumulation, increased cellular senescence and increased stiffness), outflow facility, a measure of conventional outflow tissue fluid conductivity, was stable with age. We conclude that the murine conventional outflow system has significant functional reserve in healthy eyes. However, these age-related changes, when combined with other underlying factors, such as genetic susceptibility, are expected to increase risk for ocular hypertension and glaucoma.

Soft tissues are biopolymeric materials, primarily made of collagen and water. These tissues have non-linear, anisotropic, and inelastic mechanical behaviors that are often categorized into viscoelastic behavior, plastic deformation, and damage. While tissue's elastic and viscoelastic mechanical properties have been measured for decades, there is no comprehensive theoretical framework for modeling inelastic behaviors of these tissues that is based on their structure. To model the three major inelastic mechanical behaviors of soft tissue we formulated a structurally inspired continuum mechanics framework based on the energy of molecular bonds that break and reform in response to external loading (reactive bonds). In this framework, we employed the theory of internal state variables and kinetics of molecular bonds. The number fraction of bonds, their reference deformation gradient, and damage parameter were used as internal state variables that allowed for consistent modeling of all three of the inelastic behaviors of tissue by using the same sets of constitutive relations. Several numerical examples are provided that address practical problems in tissue mechanics, including the difference between plastic deformation and damage. This model can be used to identify relationships between tissue's mechanical response to external loading and its biopolymeric structure.

Trabecular meshwork (TM) cell therapy has been proposed as a next-generation treatment for elevated intraocular pressure (IOP) in glaucoma, the most common cause of irreversible blindness. Using a magnetic cell steering technique with excellent efficiency and tissue-specific targeting, we delivered two types of cells into a mouse model of glaucoma: either human adipose-derived mesenchymal stem cells (hAMSCs) or induced pluripotent cell derivatives (iPSC-TM cells). We observed a 4.5 [3.1, 6.0] mmHg or 27% reduction in intraocular pressure (IOP) for nine months after a single dose of only 1500 magnetically-steered hAMSCs, associated with restoration of function to the conventional outflow pathway, as judged by increased outflow facility and TM cellularity. iPSC-TM cells were also effective, but less so, showing only a 1.9 [0.4, 3.3] mmHg or 13% IOP reduction and increased risk of tumorigenicity. In both cases, injected cells remained detectable in the iridocorneal angle three weeks post-transplantation. Based on the locations of the delivered cells, the mechanism of IOP lowering is most likely paracrine signaling. We conclude that magnetically-steered hAMSC cell therapy has potential for long-term treatment of ocular hypertension in glaucoma.

Abstract Tendon’s hierarchical structure allows for load transfer between its fibrillar elements at multiple length scales. Tendon microstructure is particularly important, because it includes the cells and their surrounding collagen fibrils, where mechanical interactions can have potentially important physiological and pathological contributions. However, the three-dimensional microstructure and the mechanisms of load transfer in that length scale are not known. It has been postulated that interfibrillar matrix shear or direct load transfer via the fusion/branching of small fibrils are responsible for load transfer, but the significance of these mechanisms is still unclear. Alternatively, the helical fibrils that occur at the microstructural scale in tendon may also mediate load transfer, however, these structures are not well studied due to the lack of a three-dimensional visualization of tendon microstructure. In this study, we used serial block-face scanning electron microscopy (SBF-SEM) to investigate the threedimensional microstructure of fibrils in rat tail tendon. We found that tendon fibrils have a complex architecture with many helically wrapped fibrils. We studied the mechanical implications of these helical structures using finite element modeling and found that frictional contact between helical fibrils can induce load transfer even in the absence of matrix bonding or fibril fusion/branching. This study is significant in that it provides a three-dimensional view of the tendon microstructure and suggests friction between helically wrapped fibrils as a mechanism for load transfer, which is an important aspect of tendon biomechanics.

Murine models are commonly used to study glaucoma, the leading cause of irreversible blindness in humans. Blindness in glaucoma is associated with intraocular pressure (IOP), which is generated and regulated by the tissues of the aqueous outflow pathway. One of the main components of the aqueous humor pathway are the pectinate ligaments (PLs) that connect iris and trabecular meshwork at the anterior chamber angle. However, their role in helping maintain the biomechanical stability of murine aqueous outflow pathway is unknown, thus motivating this study. In this work, we conducted histomorphometric analysis and optical coherence tomographic-imaging-based finite element (FE) modeling on three age cohorts of C57BL/6 mice: 9young9 (2-6 months), 9middle-aged9 (11-16 months), and 9elderly9 (29-32 months). We also evaluated the age-specific morphometric characteristics of the outflow pathway tissues, specifically the trabecular meshwork (TM) and Schlemm9s canal (SC). Further, because of the known pressure-dependent narrowing of the SC lumen in humans and mice, we assessed the sensitivity of the SC lumen area (SCLA) to varying IOPs in age-specific FE models in a physiological range of TM and PL stiffness values. We found age-dependent changes in morphological characteristics of outflow tissues; notably, the PLs were more developed in older compared to younger mice. In addition, our FE analysis demonstrated that the patency of SC in the mouse is highly dependent on the presence of PLs, and that increased IOP caused SC collapse only when TM/PL stiffness was sufficiently low. In particular, young and middle-aged mice showed a lower susceptibility to SC collapse under elevated IOP compared to elderly mice. In conclusion, our study has elucidated the previously unexplored role of PLs in the aqueous outflow pathway, indicating their function in biomechanically supporting TM and SC under elevated IOP.