ABSTRACT Thalamic ventral intermediate nucleus (Vim) is the primary surgical target of deep brain stimulation (DBS) for reducing symptoms of essential tremor. In-vivo single unit recordings of patients with essential tremor revealed that low frequency Vim-DBS (≤50Hz) induces periodic excitatory responses and high-frequency Vim-DBS (≥100Hz) induces a transient excitatory response lasting for ≤600ms followed by a suppressed steady-state. Yet, the neural mechanisms that generate Vim firing rate in response to different DBS frequencies are not fully uncovered. Previously developed models of Vim neurons could not capture the full dynamics of Vim-DBS despite incorporating the dynamics of short-term synaptic plasticity. In this work, we developed a network rate model and a novel parameter optimization method to accurately track the instantaneous firing rate of Vim neurons in response to various DBS frequencies, ranging in low- and high-frequency (5 to 200Hz) Vim-DBS. We showed that the firing rate dynamics during high frequency Vim-DBS are best characterized when incorporating an inhibitory population into the network model. Further, we discovered that the Vim firing rate in response to varying frequencies of DBS pulses can be explained by a balanced amplification mechanism, in which strong excitation (Vim) is stabilized by equally strong feedback inhibition. As a further validation of this work, we demonstrated similar behavior in a detailed biophysical model consisting of spiking neural networks in which the Vim neural-network can implement balanced amplification and explain in-vivo human Vim-DBS observations. Graphical abstract

Abstract Closed-loop control of deep brain stimulation (DBS) is crucial for effective and automatic treatments of various neurological disorders like Parkinson’s disease (PD) and essential tremor (ET). Manual (open-loop) DBS programming solely based on clinical observations relies on neurologists’ expertise and patients’ experience. The continuous stimulation in open-loop DBS may decrease battery life and cause side effects. On the contrary, a closed-loop DBS system utilizes a feedback biomarker/signal to track worsening (or improving) patient’s symptoms and offers several advantages compared to open-loop DBS. Existing closed-loop DBS control systems do not incorporate physiological mechanisms underlying the DBS or symptoms, for example how DBS modulates dynamics of synaptic plasticity. In this work, we proposed a computational framework for development of a model-based DBS controller where a biophysically-reasonable model can describe the relationship between DBS and neural activity, and a polynomial-based approximation can estimate the relationship between the neural and behavioral activity. A controller is utilized in our model in a quasi-real-time manner to find DBS patterns that significantly reduce the worsening of symptoms. These DBS patterns can be tested clinically by predicting the effect of DBS before delivering it to the patient. We applied this framework to the problem of finding optimal DBS frequencies for essential tremor given EMG recordings solely. Building on our recent network model of ventral intermediate nuclei (Vim), the main surgical target of the tremor, in response to DBS, we developed a biophysically-reasonable simulation in which physiological mechanisms underlying Vim-DBS are linked to symptomatic changes in EMG signals. By utilizing a PID controller, we showed that a closed-loop system can track EMG signals and adjusts the stimulation frequency of Vim-DBS so that the power of EMG in [2, 200] Hz reaches a desired target. We demonstrated that our model-based closed-loop control system of Vim-DBS finds an appropriate DBS frequency that aligns well with clinical studies. Our model-based closed-loop system is adaptable to different control targets, highlighting its potential usability for different diseases and personalized systems.

ABSTRACT Objective Deep Brain Stimulation (DBS) is an effective treatment for movement disorders, including Parkinson’s disease and essential tremor. However, the underlying mechanisms of DBS remain elusive. Despite the capability of existing models in interpreting experimental data qualitatively, there are very few unified computational models that quantitatively capture the dynamics of the neuronal activity of varying stimulated nuclei—including subthalamic nucleus (STN), substantia nigra pars reticulata (SNr) and ventral intermediate nucleus (Vim)—across different DBS frequencies. Materials and Methods Both synthetic and experimental data were utilized in the model fitting; the synthetic data were generated by an established spiking neuron model that was reported in our previous work 1 , and the experimental data were provided using single-unit microelectrode recordings (MER) during DBS (microelectrode stimulation). Based on these data, we developed a novel mathematical model to represent the firing rate of neurons receiving DBS, including neurons in STN, SNr and Vim—across different DBS frequencies. In our model, the DBS pulses were filtered through a synapse model and a nonlinear transfer function to formulate the firing rate variability. For each DBS-targeted nucleus, we fitted a single set of optimal model parameters consistent across varying DBS frequencies. Results Our model accurately reproduced the firing rates observed and calculated from both synthetic and experimental data. The optimal model parameters were consistent across different DBS frequencies. Conclusion The result of our model fitting were in agreement with experimental single-unit microelectrode recording data during DBS. Reproducing neuronal firing rates of different nuclei of the basal ganglia and thalamus during DBS can be helpful to further understand the mechanisms of DBS, and to potentially optimize stimulation parameters based on their actual effects on neuronal activity.