Summary

 A core aspect of the human self is the attribution of personal relevance to everyday stimuli enabling us to experience our environment as meaningful [1]. However, abnormalities in the attribution of personal relevance to sensory experiences are also critical features of many psychiatric disorders [2, 3]. Despite their clinical relevance, the neurochemical and anatomical substrates enabling meaningful experiences are largely unknown. Therefore, we investigated the neuropharmacology of personal relevance processing in humans by combining fMRI and the administration of the mixed serotonin (5-HT) and dopamine receptor (R) agonist lysergic acid diethylamide (LSD), well known to alter the subjective meaning of percepts, with and without pretreatment with the 5-HT_2AR antagonist ketanserin. General subjective LSD effects were fully blocked by ketanserin. In addition, ketanserin inhibited the LSD-induced attribution of personal relevance to previously meaningless stimuli and modulated the processing of meaningful stimuli in cortical midline structures. These findings point to the crucial role of the 5-HT_2AR subtype and cortical midline regions in the generation and attribution of personal relevance. Our results thus increase our mechanistic understanding of personal relevance processing and reveal potential targets for the treatment of psychiatric illnesses characterized by alterations in personal relevance attribution.

Abstract Real-time fMRI neurofeedback is an increasingly popular neuroimaging technique that allows an individual to gain control over his/her own brain signals, which can lead to improvements in behavior in healthy participants as well as to improvements of clinical symptoms in patient populations. However, a considerably large ratio of participants undergoing neurofeedback training do not learn to control their own brain signals and, consequently, do not benefit from neurofeedback interventions, which limits clinical efficacy of neurofeedback interventions. As neurofeedback success varies between studies and participants, it is important to identify factors that might influence neurofeedback success. Here, for the first time, we employed a big data machine learning approach to investigate the influence of 20 different design-specific (e.g. activity vs. connectivity feedback), region of interest-specific (e.g. cortical vs. subcortical) and subject-specific factors (e.g. age) on neurofeedback performance and improvement in 608 participants from 28 independent experiments. With a classification accuracy of 60% (considerably different from chance level), we identified two factors that significantly influenced neurofeedback performance: Both the inclusion of a pre-training no-feedback run before neurofeedback training and neurofeedback training of patients as compared to healthy participants were associated with better neurofeedback performance. The positive effect of pre-training no-feedback runs on neurofeedback performance might be due to the familiarization of participants with the neurofeedback setup and the mental imagery task before neurofeedback training runs. Better performance of patients as compared to healthy participants might be driven by higher motivation of patients, higher ranges for the regulation of dysfunctional brain signals, or a more extensive piloting of clinical experimental paradigms. Due to the large heterogeneity of our dataset, these findings likely generalize across neurofeedback studies, thus providing guidance for designing more efficient neurofeedback studies specifically for improving clinical neurofeedback-based interventions. To facilitate the development of data-driven recommendations for specific design details and subpopulations the field would benefit from stronger engagement in Open Science and data sharing.

The dopaminergic midbrain is associated with brain functions, such as reinforcement learning, motivation and decision-making that are often disturbed in neuropsychiatric disease. Previous research has shown that activity in the dopaminergic midbrain can be endogenously modulated via neurofeedback, suggesting potential for non-pharmacological interventions. However, the robustness of endogenous modulation, a requirement for clinical translation, is unclear. Here, we examined how self-modulation capability relates to regulation transfer. Moreover, to elucidate potential mechanisms underlying successful self-regulation, we studied individual prediction error coding, and, during an independent monetary incentive delay (MID) task, individual reward sensitivity. Fifty-nine participants underwent neurofeedback training either in a veridical or inverted feedback group. Successful self-regulation was associated with post-training activity within the cognitive control network and accompanied by decreasing prefrontal prediction error signals and increased prefrontal reward sensitivity in the MID task. The correlative link of dopaminergic self-regulation with individual differences in prefrontal prediction error and reward sensitivity suggests that reinforcement learning contributes to successful self-regulation. Our findings therefore provide new insights in the control of dopaminergic midbrain activity and pave the way to improve neurofeedback training in neuropsychiatric patients.

Background: The Incentive-Sensitization Theory postulates that addiction is primarily driven by the sensitization of the brain's reward system to addictive substances, such as nicotine. According to this theory, exposure to such substances leads to an increase in "wanting", while "liking" the experience remains relatively unchanged. Although this candidate mechanism has been well substantiated through animal brain research, its translational validity for humans has only been partially demonstrated so far, with evidence from human neuroscience data being very limited. Methods: From fMRI data of N=31 individuals with Nicotine Use Disorder, we created multivoxel patterns capable of capturing wanting and liking-related dimensions from a smoking cue-reactivity task. Using these patterns, we then designed a novel resting-state "reading" method to evaluate how much wanting or liking still persist as a neural trace after watching the cues. Results: We found that the persistence of wanting-related brain patterns at rest increases with longer smoking history but this was not the case for liking-related patterns. Interestingly, such behavior has not been observed for non-temporal measures of smoking intensity. Conclusion: This study provides basic human neuroscience evidence that the dissociation between liking and wanting escalates over time, further substantiating the Incentive-Sensitization Theory, at least for Nicotine Use Disorder. These results suggest that treatment approaches could be personalized to account for the variability in individuals' neural adaptation to addiction by considering how individuals differ in the extent to which their incentive salience system is sensitized.

Abstract Tobacco smoking is associated with deleterious health outcomes. Most smokers want to quit smoking, yet relapse rates are high. Understanding neural differences associated with tobacco use may help generate novel treatment options. Several animal studies have recently highlighted the central role of the thalamus in substance use disorders, but this research focus has been understudied in human smokers. Here, we investigated associations between structural and functional magnetic resonance imaging measures of the thalamus and its subnuclei to distinct smoking characteristics. We acquired anatomical scans of 32 smokers as well as functional resting-state scans before and after a cue-reactivity task. Thalamic functional connectivity was associated with craving and dependence severity, whereas the volume of the thalamus was associated with dependence severity only. Craving, which fluctuates rapidly, was best characterized by differences in brain function, whereas the rather persistent syndrome of dependence severity was associated with both brain structural differences and function. Our study supports the notion that functional versus structural measures tend to be associated with behavioral measures that evolve at faster versus slower temporal scales, respectively. It confirms the importance of the thalamus to understand mechanisms of addiction and highlights it as a potential target for brain-based interventions to support smoking cessation, such as brain stimulation and neurofeedback.

Neurofeedback training has been shown to influence behavior in healthy participants as well as to alleviate clinical symptoms in neurological, psychosomatic, and psychiatric patient populations. However, many real-time fMRI neurofeedback studies report large inter-individual differences in learning success. The factors that cause this vast variability between participants remain unknown and their identification could enhance treatment success. Thus, here we employed a meta-analytic approach including data from 24 different neurofeedback studies with a total of 401 participants, including 140 patients, to determine whether levels of activity in target brain regions during pre-training functional localizer or no-feedback runs (i.e., self-regulation in the absence of neurofeedback) could predict neurofeedback learning success. We observed a slightly positive correlation between pre-training activity levels during a functional localizer run and neurofeedback learning success, but we were not able to identify common brain-based success predictors across our diverse cohort of studies. Therefore, advances need to be made in finding robust models and measures of general neurofeedback learning, and in increasing the current study database to allow for investigating further factors that might influence neurofeedback learning.

Background: Enhanced drug-related reward sensitivity accompanied by impaired sensitivity to non-drug related rewards in the mesolimbic dopamine system are thought to underlie the broad motivational deficits and dysfunctional decision-making frequently observed in cocaine use disorder (CUD). Effective approaches to modify this imbalance and reinstate non-drug reward responsiveness are urgently needed. Here we examine whether cocaine users (CU) can use mental imagery of non-drug rewards to self-regulate the ventral tegmental area and substantia nigra (VTA/SN). We expected that compulsive and obsessive thoughts about cocaine consumption would hamper the ability to self-regulate the VTA/SN. Finally, we tested if self-regulation of the VTA/SN can be improved with real-time fMRI (rtfMRI) neurofeedback (NFB). Methods: Twenty-two CU and 28 healthy controls (HC) were asked to voluntarily up-regulate VTA/SN activity with rewarding non-drug imagery alone, or combined with rtfMRI NFB of VTA/SN activity. Obsessive-compulsive drug use was measured with the Obsessive Compulsive Cocaine Use Scale (OCCUS). Results: CU were able to induce activity in the dopaminergic midbrain and other reward regions with reward imagery. The ability to self-regulate the VTA/SN was reduced in those with more severe obsessive-compulsive drug use. NFB enhanced the effect of non-drug imagery. Conclusion: CU can voluntary activate their reward system through non-drug related imagery and improve this ability with rtfMRI NFB. Combining reward imagery and rtFMRI NFB has great potential for modifying the maladapted reward sensitivity and reinstating non-drug reward responsiveness. This motivates further work to examine the therapeutic potential of cognitive neurostimulation in CUD.