Abstract During infection the host relies on pattern-recognition receptors to sense invading fungal pathogens to launch immune defense mechanisms. While fungal recognition and immune effector responses are organ and cell type specific, during disseminated candidiasis myeloid cells exacerbate collateral tissue damage. However, the complex interplay between protective antifungal immunity and immunopathology remains incompletely understood. The β-glucan receptor ephrin type-A 2 receptor (EphA2) is required to initiate mucosal inflammatory responses during oral Candida infection. Here we report that Epha2 promotes renal immunopathology during disseminated candidiasis. EphA2 deficiency leads to reduced renal inflammation and injury. Comprehensive analyses reveal that EphA2 limits IL-23 secretion in dendritic cells, while IL-23 signaling prevents ferroptotic myeloid cell death during infection. Further, ferroptosis aggravates inflammation during infection, while at the same time reducing the fungal killing capacity of macrophages. Thus, we identify ferroptotic cell death as a critical pathway of Candida- mediated renal immunopathology that opens a new avenue to tackle Candida infection and inflammation.

Abstract Sensory neurons sense pathogenic infiltration, serving to inform immune coordination of host defense. However, sensory neuron-immune interactions have been predominantly shown to drive innate immune responses. Humoral memory, whether protective or destructive, is acquired early in life - as demonstrated by both early exposure to streptococci and allergic disease onset. Our study further defines the role of sensory neuron influence on humoral immunity in the lung. Using a murine model of Streptococcus pneumonia pre-exposure and infection and a model of allergic asthma, we show that sensory neurons are required for B-cell and plasma cell recruitment and antibody production. In response to S. pneumoniae , sensory neuron depletion resulted in a larger bacterial burden, reduced B-cell populations, IgG release and neutrophil stimulation. Conversely, sensory neuron depletion reduced B-cell populations, IgE and asthmatic characteristics during allergen-induced airway inflammation. The sensory neuron neuropeptide released within each model differed. With bacterial infection, vasoactive intestinal polypeptide (VIP) was preferentially released, whereas substance P was released in response to asthma. Administration of VIP into sensory neuron-depleted mice suppressed bacterial burden and increased IgG levels, while VIP1R deficiency increased susceptibility to bacterial infection. Sensory neuron-depleted mice treated with substance P increased IgE and asthma, while substance P genetic ablation resulted in blunted IgE, similar to sensory neuron-depleted asthmatic mice. These data demonstrate that the immunogen differentially stimulates sensory neurons to release specific neuropeptides which specifically target B-cells. Targeting sensory neurons may provide an alternate treatment pathway for diseases involved with insufficient and/or aggravated humoral immunity.

The induction of antifungal proinflammatory signaling during oropharyngeal candidiasis (OPC) is crucial to limit Candida albicans proliferation and induce fungal clearance. Previously, we determined that the ephrin type-A receptor 2 (EphA2) functions as a β-glucan receptor that senses oral epithelial cell fungal burden. EphA2 plays a central role in stimulating the epithelial cell release of proinflammatory mediators that mediate resistance to OPC. Another receptor for C. albicans is the epidermal growth factor receptor (EGFR), which interacts with candidal invasins such as Als3 interact and induces epithelial cells to endocytose the fungus. Here, we investigated the interactions between EGFR and EphA2. We found that EGFR and EphA2 constitutively associated with each other as part of a physical complex. Activation of EGFR by C. albicans Als3 was required for sustained EphA2 phosphorylation and for induction of CXCL8/IL 8 and CCL20 secretion by epithelial cells. Treatment of uninfected epithelial cells with IL-17A and TNF? also induced EGFR phosphorylation, which was necessary for epithelial cells to respond to these cytokines. In mice with OPC, pharmacological inhibition of EGFR during caused a modest reduction in oral fungal burden, markedly impaired production of proinflammatory cytokines and significantly decreased accumulation of neutrophils and inflammatory monocytes. Thus, while C. albicans activation of EGFR mediates fungal invasion of the epithelium, it also sustains EphA2 signaling, inducing the epithelial cell proinflammatory response to the fungus.