N

This paper introduces a sophisticated deep learning model designed to predict high-risk behaviors in financial traders by analyzing vast amounts of transaction data. The model begins with an unsupervised pre-training phase, learning distributed representations that capture complex data relationships autonomously. It then utilizes a deep neural network, enhanced through supervised learning, to classify and predict traders' risk levels effectively. We specifically focus on financial spread trading related to Contracts For Difference (CFD), identifying potential misuse of insider information and assessing the risks it poses to market makers. By distinguishing between high-risk (A-book) and lower-risk (B-book) clients, the model supports strategic hedging decisions, crucial for market stability. Our extensive evaluations confirm the model's robustness and accuracy, highlighting its significant potential for practical implementation in dynamic and speculative financial markets where past trading performance may not predict future outcomes. This advancement not only refines risk management strategies but also contributes broadly to the domain of financial technology.

ABSTRACT Background Glioblastoma multiforme (GBM) is a type of high-grade brain tumor known for its proliferative, invasive property, and low survival rate. Recently, with the advancement in therapeutics for tumors such as targeted therapy, individual cancer-specific biomarkers could be recognized as targets for curative purposes. This study identified six differentially expressed genes that have shown significant implications in clinical field, including FPR2, VEGFA, SERPINA1, SOX2, PBK, and ITGB3. FPR2 was of the same protein family with FPR1, and the latter has been repeatedly reported to promote motility and invasiveness of multiple tumor forms. Methods The gene expression profiling of 40 GBM samples and five normal samples from the TCGA database were comprehensively analyzed. The differentially expressed genes (DEGs) were identified using R package and screened by enrichment analysis and examination of protein–protein interaction networks, in order to further explore the functions of DEGs with the highest association with clinical traits and to find hub genes. A qRT-PCR and Western blots were conducted to verify the results of this study. Results Our investigation showed that FPR2, VEGFA, SERPINA1, SOX2, PBK, and ITGB3 were significantly up-regulated in GBM primary tumor compared to the control group. Functional enrichment analysis of the DEGs demonstrated that biological functions related to immune systems, cell division and cell cycle were significantly increased, which were closely related to tumor progression and development. Downstream construction of PPI network analysis indicated that FPR2 was a hub gene involved in high level of interaction with CR3 and VEGFA, which played a key role in inflammatory pathways and cellular dysfunction. Conclusion FPR2, VEGFA, SERPINA1, SOX2, PBK, and ITGB3 were significantly over-expressed in primary tumor samples of GBM patients and were involved in cellular functions and pathways contributing to tumor progression. Out of these six pivotal genes, we intensively focused on FPR2, and our analysis and experimental data both suggested its efficacy as a potential biomarker, serving as an alternative immunotherapeutic target for glioblastoma multiforme.

Abstract N 6 -methyladenosine (m 6 A) and its regulatory components play critical roles in various developmental processes in mammals( 1-5 ). However, the landscape and function of m 6 A in the maternal-to-zygotic transition (MZT) remain unclear due to limited materials. Here, by developing an ultralow-input MeRIP-seq method, we revealed the dynamics of the m 6 A RNA methylome during the MZT process in mice. We found that more than 1/3 maternal decay and 2/3 zygotic mRNAs were modified by m 6 A. Moreover, m 6 As are highly enriched in the RNA of transposable elements MTA and MERVL, which are highly expressed in oocytes and 2-cell embryos, respectively. Notably, maternal depletion of Kiaa1429 , a component of the m 6 A methyltransferase complex, leads to a reduced abundance of m 6 A-marked maternal RNAs, including both genes and MTA, in GV oocytes, indicating m 6 A-dependent regulation of RNA stability in oocytes. Interestingly, when the writers were depleted, some m 6 A-marked 2-cell specific RNAs, including Zscan4 and MERVL, appeared normal at the 2-cell stage but failed to be decayed at later stages, suggesting that m 6 A regulates the clearance of these transcripts. Together, our study uncovered that m 6 As function in context-specific manners during MZT, which ensures the transcriptome stability of oocytes and regulates the stage specificity of zygotic transcripts after fertilization. One Sentence Summary m 6 A RNA methylation stabilizes the maternal RNAs in mouse oocytes and degrades the 2-cell specific RNAs in the cleavage-stage embryos.

Diabetic wounds are serious clinical complications which manifest wet condition due to the mass exudate, along with disturbed regulation of inflammation, severe oxidative stress and repetitive bacterial infection. Existing treatments for diabetic wounds remain unsatisfactory due to the lack of ideal dressings that encompass mechanical performance, adherence to moist tissue surfaces, quick repair, and diverse therapeutic benefits. Herein, we fabricated a wet adhesive, self-healing, glucose-responsive drug releasing hydrogel with efficient antimicrobial and pro-healing properties for diabetic wound treatment. PAE hydrogel was constructed with poly(acrylic acid-

Abstract N 6 -methyladenosine (m 6 A) on chromosome-associated regulatory RNAs (carRNAs), including repeat RNAs, play important roles in tuning the chromatin state and transcription 1 . Among diverse RNA-chromatin interacting modes, the nuclear RNA scaffold is considered important for trans-interactions 2,3 but has not yet been connected with m 6 A yet. Here, we found that Ythdc1 played indispensable roles in the embryonic stem cell (ESC) self-renewal and differentiation potency, and these roles highly depended on its m 6 A-binding ability. Ythdc1 deficiency in ESCs resulted in decreased rRNA synthesis and the activation of 2-cell (2C) embryo-specific transcriptional program, and these observations recapitulated the transcriptome defects induced by dysfunction of the long interspersed nuclear element-1 (LINE1)-scaffold, which were unrelated to the direct targeting of Ythdc1. A detailed analysis revealed that Ythdc1 recognized m 6 A on LINE1 and was physically involved in the formation of the LINE1-Nucleolin partnership and the chromatin recruitment of Kap1. In summary, our study reveals a new link between m 6 A and the RNA scaffold and thus provides a new regulatory model for the crosstalk between RNA and the chromatin epigenome.

In recent years, a surge in studies investigating N6-methyladenosine (m

Abstract Despite the success of immune checkpoint inhibitors (ICIs) in treating solid tumors, lots of patients remain unresponsive to this therapy. Microwave ablation (MWA) stimulates systemic adaptive immunity against tumor cells by releasing tumor antigens. Additionally, IL-21 has demonstrated importance in stimulating T-cell effector function. The combination of these three therapies—MWA, IL-21, and anti-PD-1 monoclonal antibodies (mAbs)—has yet to be explored in the context of cancer treatment. In this study, we explored the impact of thermal ablation on IL-21R expression in tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). Subsequently, we assessed alterations in the tumor microenvironment (TME) and peripheral lymphoid organs. Additionally, we conducted a thorough examination of tumor-infiltrating CD45 + immune cells across various treatment groups using single-cell RNA sequencing (scRNA-seq). Moreover, we determined the potential anti-tumor effects of the triple combination involving MWA, IL-21, and anti-PD-1 mAbs. Our findings revealed that MWA upregulated the expression of IL-21R on various immune cells in the untreated tumors. The combination of MWA with IL-21 exhibited a robust abscopal anti-tumor effect, enhancing the effector function of CD8 + T cells and facilitating dendritic cells' maturation and antigen presentation in the untreated tumor. Notably, the observed abscopal anti-tumor effect resulting from the combination is contingent upon T-cell recirculation, indicating the reliance of systemic adaptive immunity for this treatment regimen. Additionally, the combination of MWA, IL-21, and PD-1 mAbs demonstrated profound abscopal anti-tumor efficacy. Our findings provide support for further clinical investigation into a triple combination therapy involving MWA, IL-21, and ICIs for the treatment of metastatic cancer.

Amyotrophic lateral sclerosis is the most common fatal motor neuron disease. Approximately 90% of ALS patients exhibit pathology of the master RNA regulator, Transactive Response DNA Binding protein (TDP-43). Despite the prevalence TDP-43 pathology in ALS motor neurons, recent findings suggest immune dysfunction is a determinant of disease progression in patients. Whether TDP-43 pathology elicits disease-modifying immune responses in ALS remains underexplored. In this study, we demonstrate that TDP-43 pathology is internalized by antigen presenting cells, causes vesicle rupture, and leads to innate and adaptive immune cell activation. Using a multiplex imaging platform, we observed interactions between innate and adaptive immune cells near TDP-43 pathological lesions in ALS brain. We used a mass cytometry-based whole-blood stimulation assay to provide evidence that ALS patient peripheral immune cells exhibit responses to TDP-43 aggregates. Taken together, this study provides a novel link between TDP-43 pathology and ALS immune dysfunction, and further highlights the translational and diagnostic implications of monitoring and manipulating the ALS immune response.