Abstract White matter hyperintensities (WMH) are frequently observed on structural neuroimaging of elderly populations and are associated with cognitive decline and increased risk of dementia. Many existing WMH segmentation algorithms produce suboptimal results in populations with vascular lesions or brain atrophy, or require parameter tuning and are computationally expensive. Additionally, most algorithms do not generate a confidence estimate of segmentation quality, limiting their interpretation. MRI-based segmentation methods are often sensitive to acquisition protocols, scanners, noise-level, and image contrast, failing to generalize to other populations and out-of-distribution datasets. Given these concerns, we propose a novel Bayesian 3D Convolutional Neural Network (CNN) with a U-Net architecture that automatically segments WMH, provides uncertainty estimates of the segmentation output for quality control and is robust to changes in acquisition protocols. We also provide a second model to differentiate deep and periventricular WMH. 432 subjects were recruited to train the CNNs from four multi-site imaging studies. A separate test set of 158 subjects was used for evaluation, including an unseen multi-site study. We compared our model to two established state-of-the-art techniques (BIANCA and DeepMedic), highlighting its accuracy and efficiency. Our Bayesian 3D U-Net achieved the highest Dice similarity coefficient of 0.89 ± 0.08 and the lowest modified Hausdorff distance of 2.98 ± 4.40 mm. We further validated our models highlighting their robustness on ‘clinical adversarial cases’ simulating data with low signal-to-noise ratio, low resolution, and different contrast (stemming from MRI sequences with different parameters). Our pipeline and models are available at: https://hypermapp3r.readthedocs.io

Abstract White matter (WM) injury is frequently observed along with dementia. Positron emission tomography with amyloid-ligands (Aβ-PET) recently gained interest for detecting WM injury. Yet, little is understood about the origin of the altered Aβ-PET signal in WM regions. Here, we investigated the relative contributions of diffusion MRI-based microstructural alterations, including free water and tissue-specific properties, to Aβ-PET in WM and to cognition. We included a unique cohort of 115 participants covering the spectrum of low-to-severe white matter hyperintensity (WMH) burden and cognitively normal to dementia. We applied a bi-tensor diffusion-MRI model that differentiates between (i) the extracellular WM compartment (represented via free water), and (ii) the fiber-specific compartment (via free water-adjusted fractional anisotropy [FA]). We observed that, in regions of WMH, a decrease in Aβ-PET related most closely to higher free water and higher WMH volume. In contrast, in normal-appearing WM, an increase in Aβ-PET related more closely to higher cortical Aβ (together with lower free water-adjusted FA). In relation to cognitive impairment, we observed a closer relationship with higher free water than with either free water-adjusted FA or WM PET. Our findings support free water and Aβ-PET as markers of WM abnormalities in patients with mixed dementia, and contribute to a better understanding of processes giving rise to the WM PET signal.

The Ontario Neurodegenerative Research Initiative (ONDRI) is a 3 year multi-site prospective cohort study that has acquired comprehensive multiple assessment platform data, including 3T structural MRI, from neurodegenerative patients with Alzheimer’s disease, mild cognitive impairment, Parkinson’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia, and cerebrovascular disease patients. This heterogeneous cross-section of patients with complex neurodegenerative and neurovascular pathologies pose significant challenges for standard neuroimaging tools. To effectively quantify regional measures of normal and pathological brain tissue volumes, the ONDRI neuroimaging platform implemented a semi-automated MRI processing pipeline that was able to address many of the challenges resulting from this heterogeneity. This paper describes the comprehensive neuroimaging pipeline methods used to generate regional brain tissue volumes & neurovascular markers.

Successful segmentation of the total intracranial vault (ICV) and ventricles is of critical importance when studying neurodegeneration through neuroimaging. We present iCVMapper and VentMapper, robust algorithms that use a convolutional neural network (CNN) to segment the ICV and ventricles from both single contrast and multi-contrast MRI data. Our models were trained on a large dataset from two multi-site studies (N=528 subjects for ICV, N=501 for ventricular segmentation) consisting of older adults with varying degrees of cerebrovascular lesions and atrophy, posing significant challenges for most segmentation approaches. The models were tested on 132 participants, including subjects with high white matter hyperintensity burden from a third multi-site study not used in the training dataset. We assessed our algorithms relative to four state-of-the-art ICV extraction methods (MONSTR, BET, Deep Extraction, Freesurfer), as well as an open source ventricular segmentation tool (Freesurfer). Our multi-contrast models outperformed other methods across all evaluation metrics, with an average Dice coefficient of 0.98 and 0.94 for ICV and ventricular segmentation respectively. Both models were also the most time efficient, segmenting the structures in seconds; orders of magnitude faster than some of the other available methods. Our networks showed further improvement in accuracy with the use of a conditional random field (CRF) as a post-processing step. We further validated both segmentation models, highlighting their robustness to images with lower resolution and signal-to-noise ratio. The pipeline and models are available at: https://ventmapp3r.readthedocs.io and https://icvmapp3r.readthedocs.io to enable further investigation of the roles of ICV and ventricles in relation to normal aging and neurodegeneration in large multi-site studies.

Abstract Background and Objectives Repeated concussive and sub-concussive impacts in high-contact sports can affect the brain’s microstructure, which can be studied using diffusion MRI. Most prior imaging studies, however, employ a cross-sectional design, do not include low-contact players as controls, or use traditional diffusion tensor imaging without investigating novel tractspecific microstructural metrics. Methods We examined brain microstructure in 63 high-contact (American football) and 34 low-contact (volleyball) collegiate athletes with up to 4 years of follow-up (315 total scans) using advanced diffusion MRI, a comprehensive set of multi-compartment models, and automated fiber quantification tools. We investigated diffusion metrics along the length of tracts using nested linear mixed-effects models to ascertain the acute and chronic effects of sub-concussive and concussive impacts, as well as associations between diffusion changes with clinical, behavioral, and sports-related measures. Results Significant longitudinal increases in fractional anisotropy and axonal water fraction were detected in volleyball players, but not in football players, along with decreases in radial and mean diffusivity as well as orientation dispersion index (all findings absolute T-statistic > 3.5, p < .0001). This pattern was present in the callosum forceps minor, left superior longitudinal fasciculus, left thalamic radiation, and right cingulum hippocampus. Longitudinal group differences were more prominent and observed in a larger number of tracts in concussed (previously or in-study) football players (p < .0001), while smaller effects were noted in un-concussed players. An analysis of immediate-post concussion scans in football players demonstrated a transient localized increase in axial diffusivity, mean and radial kurtosis in the left uncinate and right cingulum hippocampus (p < .0001). Finally, football players with high position-based sub-concussive risk demonstrated increased orientation dispersion index over time (p < .0001). Discussion The observed longitudinal changes in our volleyball cohort likely reflect normal development in this age range, while the relative attenuation of these effects seen in football, and especially concussed athletes, could possibly reveal diminished myelination, altered axonal calibers, or depressed pruning processes leading to a static, non-decreasing axonal dispersion. This prospective longitudinal study demonstrates significantly divergent tract-specific trajectories of brain microstructure, possibly reflecting a concussive and/or repeated sub-concussive impact-related alteration of normal white matter development in football athletes.

ABSTRACT Background Regional changes to cortical thickness in individuals with neurodegenerative and cerebrovascular diseases can be estimated using specialised neuroimaging software. However, the presence of cerebral small vessel disease, focal atrophy, and cortico-subcortical stroke lesions, pose significant challenges that increase the likelihood of misclassification errors and segmentation failures. Purpose The main goal of this study was to examine a correction procedure developed for enhancing FreeSurfer’s cortical thickness estimation tool, particularly when applied to the most challenging MRI obtained from participants with chronic stroke and cerebrovascular disease, with varying degrees of neurovascular lesions and brain atrophy. Methods In 155 cerebrovascular disease patients enrolled in the Ontario Neurodegenerative Disease Research Initiative (ONDRI), FreeSurfer outputs were compared between a fully automated, unmodified procedure and a corrected procedure that accounted for potential sources of error due to atrophy and neurovascular lesions. Quality control (QC) measures were obtained from both procedures. Association between cortical thickness and global cognitive status as assessed by the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) score was also investigated from both procedures. Results Corrected procedures increased ‘Acceptable’ QC ratings from 18% to 76% for the cortical ribbon and from 38% to 92% for tissue segmentation. Corrected procedures reduced ‘Fail’ ratings from 11% to 0% for the cortical ribbon and 62% to 8% for tissue segmentation. FreeSurfer-based segmentation of T1-weighted white matter hypointensities were significantly greater in the corrected procedure (5.8mL vs. 15.9mL, p<0.001). The unmodified procedure yielded no significant associations with global cognitive status, whereas the corrected procedure yielded positive associations between MoCA total score and clusters of cortical thickness in the left superior parietal (p=0.018) and left insula (p=0.04) regions. Further analyses with the corrected cortical thickness results and MoCA subscores showed a positive association between left superior parietal cortical thickness and Attention (p<0.001). Conclusions These findings suggest that correction procedures that account for brain atrophy and neurovascular lesions can significantly improve FreeSurfer’s segmentation results, reduce failure rates, and potentially increase sensitivity to examine brain-behaviour relationships. Future work will examine relationships between cortical thickness, cerebral small vessel disease, and neurodegenerative disease in the ONDRI study.

Abstract The purpose of this work was to develop and evaluate a deep learning approach for estimation of cerebral blood flow (CBF) and arterial transit time (ATT) from multiple post-label delay (PLD) arterial spin-labelled (ASL) MRI. Six-PLD ASL MRI was acquired on a 1.5T or 3T system among 99 older males and females with and without cognitive impairment. We trained and compared two network architectures: standard feed-forward convolutional neural network (CNN) and U-Net. Mean absolute error (MAE) was evaluated between model estimates and ground truth obtained through conventional processing. The best-performing model was re-trained on inputs with missing PLDs to investigate generalizability to different PLD schedules. Relative to the CNN, the U-Net yielded lower MAE on training data. On test data, the U-Net MAE was 8.4±1.4 ml/100g/min for CBF and 0.22±0.09 s for ATT. Model uncertainty, estimated with Monte Carlo dropout, was associated with model error. Network estimates remained stable when tested on inputs with up to three missing PLD images. Mean processing times were: U-Net pipeline = 10.77s; ground truth pipeline = 10min 41s. These results suggest hemodynamic parameter estimation from 1.5T and 3T multi-PLD ASL MRI is feasible and fast with a deep learning image-generation approach.

ABSTRACT Unique hallmarks of human neocortical development include slower rates of neurogenesis and the establishment of an extracellular matrix-rich, outer-subventricular zone that supports basal neural progenitor cell expansion. How gene regulatory networks have evolved to support these human-specific neurodevelopmental features is poorly understood. Mining single cell data from cerebral organoids and human fetal cortices, we found that NEUROG2 expression is enriched in basal neural progenitor cells. To identify and purify NEUROG2 -expressing cells and trace their short-term lineage, we engineered two NEUROG2-mCherry knock-in human embryonic stem cell lines to produce cerebral organoids. Transcriptomic profiling of mCherry-high organoid cells revealed elevated expression of PPP1R17 , associated with a fast-evolving human-accelerated regulatory region, oligodendrocyte precursor cell and extracellular matrix-associated gene transcripts. Conversely, only neurogenic gene transcripts were enriched in mCherry-high cortical cells from Neurog2:mCherry knock-in mice. Finally, we show that Neurog2 is sufficient to induce Ppp1r17 , which slows human neural progenitor cell division, and Col13a1 , an extracellular matrix gene, in P19 cells. NEUROG2 thus regulates a human neurodevelopmental gene regulatory program implicated in supporting a pro-proliferative basal progenitor cell niche and tempering the neurogenic pace. SUMMARY STATEMENT Transcriptomic analyses of NEUROG2-mCherry knock-in human embryonic stem cell-derived cerebral organoids reveal a link between NEUROG2 and extracellular matrix remodeling during human cortical development.

Abstract Introduction: Change in empathy is an increasingly recognised symptom of neurodegenerative diseases and contributes to caregiver burden and patient distress. Empathy impairment has been associated with brain atrophy but its relationship to white matter hyperintensities (WMH) is unknown. We aimed to investigate the relationships amongst WMH, brain atrophy, and empathy deficits in neurodegenerative and cerebrovascular diseases. Methods: 513 participants with Alzheimer’s Disease/Mild Cognitive Impairment, Amyotrophic Lateral Sclerosis, Frontotemporal Dementia (FTD), Parkinson’s Disease, or Cerebrovascular Disease (CVD) were included. Empathy was assessed using the Interpersonal Reactivity Index. WMH were measured using a semi-automatic segmentation and FreeSurfer was used to measure cortical thickness. Results: A heterogeneous pattern of cortical thinning was found between groups, with FTD showing thinning in frontotemporal regions and CVD in left superior parietal, left insula, and left postcentral. Results from both univariate and multivariate analyses revealed that several variables were associated with empathy, particularly cortical thickness in the fronto-insulo-temporal and cingulate regions, sex(female), global cognition, and right parietal and occipital WMH. Conclusions: Our results suggest that cortical atrophy and WMH may be associated with empathy deficits in neurodegenerative and cerebrovascular diseases. Future work should consider investigating the longitudinal effects of WMH and atrophy on empathy deficits in neurodegenerative and cerebrovascular diseases.

1 Abstract Functional hyperaemia is a well-established hallmark of healthy brain function, whereby local brain blood flow adjusts in response to a change in the activity of the surrounding neurons. Although functional hyperemia has been extensively studied at the level of both tissue and individual vessels, vascular network-level coordination remains largely unknown. To bridge this gap, we developed a deep learning-based computational pipeline that uses two-photon fluorescence microscopy images of cerebral microcirculation to enable automated reconstruction and quantification of the geometric changes across the microvascular network, comprising hundreds of interconnected blood vessels, pre and post-activation of the neighbouring neurons. The pipeline’s utility was demonstrated in the Thy1-ChR2 optogenetic mouse model, where we observed network-wide vessel radius changes to depend on the photostimulation intensity, with both dilations and constrictions occurring across the cortical depth, at an average of 16.1±14.3 μm (mean±stddev) away from the most proximal neuron for dilations; and at 21.9±14.6 μm away for constrictions. We observed a significant heterogeneity of the vascular radius changes within vessels, with radius adjustment varying by an average of 24 ± 28% of the resting diameter, likely reflecting the heterogeneity of the distribution of contractile cells on the vessel walls. A graph theory-based network analysis revealed that the assortativity of adjacent blood vessel responses rose by 152 ± 65% at 4.3 mW/mm 2 of blue photostimulation vs. the control, with a 4% median increase in the efficiency of the capillary networks during this level of blue photostimulation in relation to the baseline. Interrogating individual vessels is thus not sufficient to predict how the blood flow is modulated in the network. Our computational pipeline, to be made openly available, enables tracking of the microvascular network geometry over time, relating caliber adjustments to vessel wall-associated cells’ state, and mapping network-level flow distribution impairments in experimental models of disease.