Abstract POLRMT is the sole RNA polymerase in human mitochondria where it generates primers for mitochondrial DNA (mtDNA) replication and transcribes the mitochondrial genome to express genes encoding essential components of the oxidative phosphorylation (OXPHOS) system. Elevated POLRMT levels are found in several cancers and in mouse models with severe mitochondrial dysfunction. Here, we generated and characterized mice over-expressing Polrmt to investigate the physiological and molecular consequences of elevated POLRMT levels. Increasing POLRMT did not result in any pathological phenotype but instead positively affected exercise capacity under stress conditions. POLRMT overexpression increased in organello transcription initiation, resulting in higher steady-state levels of the promoter-proximal L-strand transcript 7S RNA and higher mtDNA levels. Surprisingly, the abundance of mature mitochondrial RNAs was not affected by the elevated POLRMT levels. Furthermore, ubiquitous simultaneous overexpression of POLRMT and LRPPRC, which stabilizes mitochondrial messenger RNAs, did not increase steady-state levels of mitochondrial transcripts in the mouse. Our data show that POLRMT levels regulate transcription initiation, but additional regulatory steps downstream of transcription initiation and transcript stability limit OXPHOS biogenesis.

Resolution of lung injuries is vital to maintain gas exchange. Concurrently, there is an increased risk of secondary bacterial infections. Alveolar macrophages (AMs) are crucial to clear bacteria and control initiation and resolution of inflammation, but environmental cues that switch functional phenotypes of AMs remain elusive. Here, we discovered an incapacity of AMs to mount an effective immune response to bacteria during resolution of inflammation. AM efferocytosis of neutrophils (PMNs), a hallmark of resolution of inflammation, switched mitochondrial metabolism to shift AM functions. Mechanistically, PMN-derived myeloperoxidase (MPO) fueled canonical glutaminolysis via uncoupling protein 2 (UCP2) resulting in decreased mtROS-dependent killing of bacteria and secretion of pro-inflammatory cytokines. Instead, MPO-enhanced UCP2 expression inhibited mitochondrial hyperpolarization and boosted efferocytosis irrespective of the presence of bacterial pathogens. In contrast, efferocytosis of epithelial cells resulted in a distinct anti-inflammatory phenotype of AMs maintaining phenotypic plasticity towards bacteria. Overall, uptake of apoptotic PMNs switches AMs to prioritize resolution of inflammation over antibacterial responses and similarly affects murine macrophages at extra-pulmonary sites, and human AMs.