Background: The geometry of the tibial plateau is complex and asymmetric. Previous research has characterized subject-to-subject differences in the tibial plateau geometry in the sagittal plane on the basis of a single parameter, the posterior slope. We hypothesized that (1) there are large subject-to-subject variations in terms of slopes, the depth of concavity of the medial plateau, and the extent of convexity of the lateral plateau; (2) medial tibial slope and lateral tibial slope are different within subjects; (3) there are sex-based differences in the slopes as well as concavities and convexities of the tibial plateau; and (4) age is not associated with any of the measured parameters. Methods: The medial, lateral, and coronal slopes and the depth of the osseous portion of the tibial plateau were measured with use of sagittal and coronal magnetic resonance images that were made for thirty-three female and twenty-two male subjects, and differences between the sexes with respect to these four parameters were assessed. Within-subject differences between the medial and lateral tibial slopes also were assessed. Correlation tests were performed to examine the existence of a linear relationship between various slopes as well as between slopes and subject age. Results: The range of subject-to-subject variations in the tibial slopes was substantive for males and females. However, the mean medial and lateral tibial slopes in female subjects were greater than those in male subjects (p < 0.05). In contrast, the mean coronal tibial slope in female subjects was less than that in male subjects (p < 0.05). The correlation between medial and lateral tibial slopes was poor. The within-subject difference between medial and lateral tibial slopes was significant (p < 0.05). No difference in medial tibial plateau depth was found between the sexes. The subchondral bone on the lateral part of the tibia, within the articulation region, was mostly flat. Age was not associated with the observed results. Conclusions: The geometry of the osseous portion of the tibial plateau is more robustly explained by three slopes and the depth of the medial tibial condyle. Clinical Relevance: The sex and subject-to-subject-based differences in the tibial plateau geometry found in the present study could be important to consider during the assessment of the risk of knee injury, the susceptibility to osteoarthritis, and the success of unicompartmental and total knee arthroplasty.

✓ A total of 93 patients with intractable spasticity due to either spinal cord injury (59 cases), multiple sclerosis (31 cases), or other spinal pathology (three cases) were entered into a randomized double-blind placebocontrolled screening protocol of intrathecal baclofen test injections. Of the 88 patients who responded to an intrathecal bolus of 50, 75, or 100 µg of baclofen, 75 underwent implantation of a programmable pump system for chronic therapy. Patients were followed for 5 to 41 months after surgery (mean 19 months). No deaths or new permanent neurological deficits occurred as a result of surgery or chronic intrathecal baclofen administration. Rigidity was reduced from a mean preoperative Ashworth scale score of 3.9 to a mean postoperative score of 1.7. Muscle spasms were reduced from a mean preoperative score of 3.1 (on a fourpoint scale) to a mean postoperative score of 1.0. Although the dose of intrathecal baclofen required to control spasticity increased with time, drug tolerance was not a limiting factor in this study. Only one patient withdrew from the study because of a late surgical complication (pump pocket infection). Another patient received an intrathecal baclofen overdose because of a human error in programming the pump. The results of this study indicate that intrathecal baclofen infusion can be safe and effective for the long-term treatment of intractable spasticity in patients with spinal cord injury or multiple sclerosis.

Background The geometry of the tibial plateau has been largely ignored as a source of possible risk factors for anterior cruciate ligament injury. Discovering the anterior cruciate ligament injury risk factors associated with the tibial plateau may lead to delineation of the existing sex-based disparity in anterior cruciate ligament injuries and help develop strategies for the prevention of anterior cruciate ligament injuries regardless of gender. Hypothesis Individuals with a shallower medial tibial depth of concavity, while having increased posteriorly directed slope of their tibial plateau, are at increased risk of suffering an anterior cruciate ligament injury compared with those with decreased posterior slope and increased medial tibial depth. Furthermore, these relationships are different between men and women. Study Design Case-control study (prevalence); Level of evidence, 3. Methods The medial, lateral, and coronal tibial plateau slopes as well as the medial tibial depth of concavity in 55 uninjured controls (33 women and 22 men) and 49 anterior cruciate ligament—injured cases (27 women and 22 men) were measured using magnetic resonance images. First, a preliminary t test was performed to establish any existing differences between groups. Next, a logistic regression model was developed to determine the probability of anterior cruciate ligament injury in an individual based on the measured covariates. Results The female anterior cruciate ligament—injured cases had increased lateral tibial slope (P = .03) and shallower medial tibial depth (P = .0003) compared with the uninjured controls, while male cases had increased lateral and medial tibial slope (P = .02) and shallower medial tibial depth (P = .0004) compared with controls. The logistic regression analysis and odds ratio estimates showed that medial tibial depth is an important risk factor (odds ratio = 3.03 per 1 mm decrease in its value), followed by lateral tibial slope (odds ratio = 1.17 per 1° increase in its value) in all participants. The medial tibial slope (odds ratio = 1.18 per 1° increase in its value) was a risk factor only in men. Conclusion A combination of increased posterior-directed tibial plateau slope and shallow medial tibial plateau depth could be a major risk factor in anterior cruciate ligament injury susceptibility regardless of gender. Different injury risk models may be needed for men and women as other key risk factors are identified.

Significance Molecular analysis of surgically resected glioblastomas (GBM) samples has uncovered phenotypically and clinically distinct tumor subtypes. However, little is known about the molecular features of the glioma margins that are left behind after surgery. To address this key issue, we performed RNA-sequencing (RNA-seq) and histological analysis on MRI-guided biopsies from the contrast-enhancing core and nonenhancing margins of GBM. Computational deconvolution of the RNA-seq data revealed that cellular composition, including nonneoplastic cells, is a major determinant of the expression patterns at the margins of GBM. The different GBM subtypes show distinct expression patterns that relate the contrast enhancing centers to the nonenhancing margins of tumors. Understanding these patterns may provide a means to infer the molecular and cellular features of residual disease.

Abstract Glioblastoma (GBM) is an aggressive diffusely infiltrating neoplasm that spreads beyond surgical resection margins, where it intermingles with non-neoplastic brain cells. This complex microenvironment harboring infiltrating glioma and non-neoplastic brain cells is the origin of tumor recurrence. Thus, understanding the cellular and molecular features of the glioma microenvironment is therapeutically and prognostically important. We used single-nucleus RNA sequencing (snRNAseq) to determine the cellular composition and transcriptional states in primary and recurrent glioma and identified three compositional ‘tissue-states’ defined by the observed patterns of cohabitation between neoplastic and non-neoplastic brain cells. These comprise states enriched in A) neurons and non-neoplastic glia, B) reactive astrocytes and inflammatory cells, and C) proliferating tumor cells. The tissue states also showed distinct associations with the different transcriptional states of GBM cells. Spatial transcriptomics revealed that the cell-types/transcriptional-states associated with each tissue state colocalize in space. Tissue states are clinically significant because they correlate with radiographic, histopathologic, and prognostic features. Importantly, we found that our compositionally-defined tissue states are enriched in distinct metabolic pathways. One such pathway is fatty acid biosynthesis, which was enriched in tissue state B – a state enriched in recurrent glioblastoma and associated with shorter overall survival- and composed of astrocyte-like/mesenchymal glioma cells, reactive astrocytes, and monocyte-like myeloid cells. We showed that treating acute slices of GBM with a fatty acid synthesis inhibitor is sufficient to deplete the transcriptional signature of tissue state B. Our findings define a novel compositional approach to analyze glioma-infiltrated tissue which allows us to discover prognostic and targetable features, paving the way to new mechanistic and therapeutic discoveries.

Gliomas are highly aggressive brain tumors characterized by poor prognosis and composed of diffusely infiltrating tumor cells that intermingle with non-neoplastic cells in the tumor microenvironment, including neurons. Neurons are increasingly appreciated as important reactive components of the glioma microenvironment, due to their role in causing hallmark glioma symptoms, such as cognitive deficits and seizures, as well as their potential ability to drive glioma progression. Separately, mTOR signaling has been shown to have pleiotropic effects in the brain tumor microenvironment, including regulation of neuronal hyperexcitability. However, the local cellular-level effects of mTOR inhibition on glioma-induced neuronal alterations are not well understood. Here we employed neuron-specific profiling of ribosome-bound mRNA via 'RiboTag,' morphometric analysis of dendritic spines, and in vivo calcium imaging, along with pharmacological mTOR inhibition to investigate the impact of glioma burden and mTOR inhibition on these neuronal alterations. The RiboTag analysis of tumor-associated excitatory neurons showed a downregulation of transcripts encoding excitatory and inhibitory postsynaptic proteins and dendritic spine development, and an upregulation of transcripts encoding cytoskeletal proteins involved in dendritic spine turnover. Light and electron microscopy of tumor-associated excitatory neurons demonstrated marked decreases in dendritic spine density. In vivo two-photon calcium imaging in tumor-associated excitatory neurons revealed progressive alterations in neuronal activity, both at the population and single-neuron level, throughout tumor growth. This in vivo calcium imaging also revealed altered stimulus-evoked somatic calcium events, with changes in event rate, size, and temporal alignment to stimulus, which was most pronounced in neurons with high-tumor burden. A single acute dose of AZD8055, a combined mTORC1/2 inhibitor, reversed the glioma-induced alterations on the excitatory neurons, including the alterations in ribosome-bound transcripts, dendritic spine density, and stimulus evoked responses seen by calcium imaging. These results point to mTOR-driven pathological plasticity in neurons at the infiltrative margin of glioma - manifested by alterations in ribosome-bound mRNA, dendritic spine density, and stimulus-evoked neuronal activity. Collectively, our work identifies the pathological changes that tumor-associated excitatory neurons experience as both hyperlocal and reversible under the influence of mTOR inhibition, providing a foundation for developing therapies targeting neuronal signaling in glioma.

Abstract Dexamethasone is the most widely utilized drug for glioblastoma (GBM). However, systemic delivery of dexamethasone in GBM patients is associated with significant side effects and increasing doses with worse survival. Convection-enhanced delivery (CED) can deliver high doses of immunotherapy directly into the tumor microenvironment (TME) while avoiding systemic toxicity. Here, we report that high doses of dexamethasone can be delivered locally by CED without side effects and increase survival in a GBM model along with reduced inflammatory myeloid signatures. We investigated CED of dexamethasone treatment on survival(n=40), adverse side effects, and the immunological TME through peripheral analyses, liquid chromatography–mass spectrometry, and histology in a preclinical syngeneic mouse model. Additionally, we assessed the transcriptional responses of human GBM slices and stem-cell-derived human microglia after steroid treatment through bulk and single-cell RNA sequencing. We found that 7-day treatment with CED of dexamethasone produced a significant survival advantage in glioma-bearing mice compared to non-treated control(p=0.03). Systemic dexamethasone achieved low levels of drug in the TME and caused dysregulated blood glucose, blood counts, and peripheral organ weights, while high CED doses avoided these side effects(p&lt; 0.05 each). Steroid treatment of acute GBM slices and lipopolysaccharide-activated microglia in-vitro both reversed inflammatory myeloid signatures associated with poor survival and recurrence on RNA sequencing analyses. We demonstrate the preclinical efficacy of delivering high local doses of dexamethasone in a GBM model through CED and observed prolonged survival along with reduced adverse inflammatory myeloid signatures. No side effects were demonstrated after chronic CED treatment of dexamethasone while systemic delivery achieved poor tumor penetration and caused known hematologic and metabolic side effects supporting the potential to optimize the clinical use of this therapy. CED of dexamethasone provides us a new treatment paradigm to locally control inflammatory signatures in the glioma TME in a controlled fashion.