We hypothesized that neurally adjusted ventilatory assist (NAVA) compared to conventional lung-protective mechanical ventilation (MV) decreases duration of MV and mortality in patients with acute respiratory failure (ARF). We carried out a multicenter, randomized, controlled trial in patients with ARF from several etiologies. Intubated patients ventilated for ≤ 5 days expected to require MV for ≥ 72 h and able to breathe spontaneously were eligible for enrollment. Eligible patients were randomly assigned based on balanced treatment assignments with a computerized randomization allocation sequence to two ventilatory strategies: (1) lung-protective MV (control group), and (2) lung-protective MV with NAVA (NAVA group). Allocation concealment was maintained at all sites during the trial. Primary outcome was the number of ventilator-free days (VFDs) at 28 days. Secondary outcome was all-cause hospital mortality. All analyses were done according to the intention-to-treat principle. Between March 2014 and October 2019, we enrolled 306 patients and randomly assigned 153 patients to the NAVA group and 153 to the control group. Median VFDs were higher in the NAVA than in the control group (22 vs. 18 days; between-group difference 4 days; 95% confidence interval [CI] 0 to 8 days; p = 0.016). At hospital discharge, 39 (25.5%) patients in the NAVA group and 47 (30.7%) patients in the control group had died (between-group difference − 5.2%, 95% CI − 15.2 to 4.8, p = 0.31). Other clinical, physiological or safety outcomes did not differ significantly between the trial groups. NAVA decreased duration of MV although it did not improve survival in ventilated patients with ARF.

Abstract Although haemoglobin is a known carrier of oxygen in erythrocytes that functions to transport oxygen over a long range, its physiological roles outside erythrocytes are largely elusive 1,2 . Here we found that chondrocytes produced massive amounts of haemoglobin to form eosin-positive bodies in their cytoplasm. The haemoglobin body (Hedy) is a membraneless condensate characterized by phase separation. Production of haemoglobin in chondrocytes is controlled by hypoxia and is dependent on KLF1 rather than the HIF1/2α pathway. Deletion of haemoglobin in chondrocytes leads to Hedy loss along with severe hypoxia, enhanced glycolysis and extensive cell death in the centre of cartilaginous tissue, which is attributed to the loss of the Hedy-controlled oxygen supply under hypoxic conditions. These results demonstrate an extra-erythrocyte role of haemoglobin in chondrocytes, and uncover a heretofore unrecognized mechanism in which chondrocytes survive a hypoxic environment through Hedy.

Abstract Whereas biochemical markers are available for most types of cell death, current studies on non-autonomous cell death by entosis relays strictly on the identification of cell-in-cell structure (CICs), a unique morphological readout that can only be quantified manually at present. Moreover, the manual CICs quantification is generally over-simplified as CICs counts, which represents a major hurdle against profound mechanistic investigations. In this study, we take advantage of artificial intelligence (AI) technology to develop an automatic identification method for CICs (AIM-CICs), which performs comprehensive CICs analysis in an automated and efficient way. The AIM-CICs, developed on the algorithm of convolutional neural network (CNN), can not only differentiate between CICs and non-CICs (AUC > 0.99), but also accurately categorize CICs into five subclasses based on CICs stages and cell number involved (AUC > 0.97 for all subclasses). The application of AIM-CICs would systemically fuel researches on CICs-mediated cell death such as high-throughput screening.

Abstract The non-autonomous cell death by entosis was mediated by the so-called cell-in-cell structures, which were believed to kill the internalized cells by a mechanism dependent on acidified lysosomes. However, the precise values and roles of pH critical for the death of the internalized cells remained undetermined yet. We creatively employed keima, a fluorescent protein that displays different excitation spectra in responding to pH changes, to monitor the pH dynamics of the entotic vacuoles during cell-in-cell mediated death. We found that different cells varied in their basal intracellular pH, and the pH was relatively stable for entotic vacuoles containing live cells, but sharply dropped to a narrow range along with the inner cell death. In contrast, the lipidation of entotic vacuoles by LC3 displayed previously underappreciated complex patterns associated with entotic and apoptotic death, respectively. The pH decline seemed to play distinct roles in the two types of inner cell deaths, where apoptosis is preceded with moderate pH decline while a profound pH decline is likely to be determinate for entotic death. Whereas the cancer cells seemed to be lesser tolerant to acidified environments than non-cancerous cells, manipulating vacuolar pH could effectively control inner cell fates and switch the ways whereby inner cell die. Together, this study demonstrated for the first time the pH dynamics of entotic vacuoles that dictate the fates of internalized cells, providing a rationale for tuning cellular pH as a potential way to treat cell-in-cell associated diseases such as cancer.

Abstract Background/Aim: To use liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) to identify endogenous differential metabolites in the urine of rats with chronic atrophic gastritis (CAG). Materials and Methods: Methylnitronitrosoguanidine (MNNG) was used to produce a CAG model in Wistar rats, and HE staining was used to determine the pathological model. LC-MS was used to detect the differential metabolic profiles in rat urine. Diversified analysis was performed by the statistical method. Results: Compared with the control group, the model group had 68 differential metabolites, 25 that were upregulated and 43 that were downregulated. The main metabolic pathways were D-glutamine and D-glutamic acid metabolism, histidine metabolism and purine metabolism. Conclusion: By searching for differential metabolites and metabolic pathways in the urine of CAG rats, this study provides effective experimental data for the pathogenesis and clinical diagnosis of CAG.

Stem cell activity is known to be tightly regulated by both intrinsic and extrinsic pathways but less is known about whether and how stem cells modulate their niche microenvironment. Adult skeletal muscle stem cells (MuSCs) are indispensable for muscle regeneration and also tightly regulated by macrophages (MPs) and fibro-adipogenic progenitors (FAPs) in the niche. Deregulated MuSC/MP/FAP interactions and the ensuing inflammation and fibrosis are hallmarks of dystrophic muscle. Here in this study we demonstrate that intrinsic deletion of transcription factor YY1 in MuSCs exacerbates dystrophic pathologies by altering the cellular composition and heterogeneity of MPs and FAPs. Further analysis reveals that the YY1 loss induces the expression of immune genes in MuSCs, including Ccl5. Augmented secretion of CCL5 from MuSCs promotes the recruitment of MPs via CCL5/CCR5 mediated crosstalk, which subsequently hinders the apoptosis and clearance of FAPs through elevated TGFβ1 accumulation. Maraviroc mediated pharmacological blockade of the CCL5/CCR5 axis effectively mitigates muscle dystrophy and improves muscle performance. Lastly, we further demonstrate that YY1 represses Ccl5 transcription in MuSCs by directly binding to its enhancer thus facilitating promoter-enhancer looping. Altogether, our study has demonstrated the previously unappreciated role of MuSCs in actively shaping their niche microenvironment through secreting immunomodulatory cytokines, and has also provided novel insight into the therapeutic intervention of muscle dystrophy.

Adaptation in complex biological systems is a consequence of sensitivity to environmental changes. We investigate how responses intensity and speed to unattended background sound changes are influenced by the interaction of external (pitch sequence context) and internal factors (biological regulation). Cortical responses (electroencephalograph Mismatch Negativity) demonstrated increased intensity and prolonged latency in unattended pitch changes in the context of the ascending pitch sequence compared with the descending pitch sequence. Moreover, ascending pitch context is associated with more activation of anterior cingula cortex and insula, suggesting arousal effect and internal regulation. However, the intensified and prolonged responses were supported by cortical and cardiovascular biomarkers for regulation respectively. These findings suggest that biological regulation may be associated with environmental context and play different roles in response sensitivity in terms of intensity and speed.