Genome sequences are known for two archaic hominins-Neanderthals and Denisovans-which interbred with anatomically modern humans as they dispersed out of Africa. We identified high-confidence archaic haplotypes in 161 new genomes spanning 14 island groups in Island Southeast Asia and New Guinea and found large stretches of DNA that are inconsistent with a single introgressing Denisovan origin. Instead, modern Papuans carry hundreds of gene variants from two deeply divergent Denisovan lineages that separated over 350 thousand years ago. Spatial and temporal structure among these lineages suggest that introgression from one of these Denisovan groups predominantly took place east of the Wallace line and continued until near the end of the Pleistocene. A third Denisovan lineage occurs in modern East Asians. This regional mosaic suggests considerable complexity in archaic contact, with modern humans interbreeding with multiple Denisovan groups that were geographically isolated from each other over deep evolutionary time.

Abstract Highlanders and lowlanders of Papua New Guinea (PNG) have faced distinct environmental conditions. These environmental differences lead to specific stress on PNG highlanders and lowlanders, such as hypoxia and environment-specific pathogen exposure, respectively. We hypothesise that these constraints induced specific selective pressures that shaped the genomes of both populations. In this study, we explored signatures of selection in newly sequenced whole genomes of 54 PNG highlanders and 74 PNG lowlanders. Based on multiple methods to detect selection, we investigated the 21 and 23 genomic top candidate regions for positive selection in PNG highlanders and PNG lowlanders, respectively. To identify the most likely candidate SNP driving selection in each of these regions, we computationally reconstructed allele frequency trajectories of variants in each of these regions and chose the SNP with the highest likelihood of being under selection with CLUES. We show that regions with signatures of positive selection in PNG highlanders genomes encompass genes associated with the hypoxia-inducible factors pathway, brain development, blood composition, and immunity, while selected genomic regions in PNG lowlanders contain genes related to immunity and blood composition. We found that several candidate driver SNPs are associated with haematological phenotypes in the UK biobank. Moreover, using phenotypes measured from the sequenced Papuans, we found that two candidate SNPs are significantly associated with altered heart rates in PNG highlanders and lowlanders. Furthermore, we found that 16 of the 44 selection candidate regions harboured archaic introgression. In four of these regions, the selection signal might be driven by the introgressed archaic haplotypes, suggesting a significant role of archaic admixture in local adaptation in PNG populations.

Neandertals and Denisovans, having inhabited distinct regions in Eurasia and possibly Oceania for over 200,000 y, experienced ample time to adapt to diverse environmental challenges these regions presented. Among present-day human populations, Papua New Guineans (PNG) stand out as one of the few carrying substantial amounts of both Neandertal and Denisovan DNA, a result of past admixture events with these archaic human groups. This study investigates the distribution of introgressed Denisovan and Neandertal DNA within two distinct PNG populations, residing in the highlands of Mt Wilhelm and the lowlands of Daru Island. These locations exhibit unique environmental features, some of which may parallel the challenges that archaic humans once confronted and adapted to. Our results show that PNG highlanders carry higher levels of Denisovan DNA compared to PNG lowlanders. Among the Denisovan-like haplotypes with higher frequencies in highlander populations, those exhibiting the greatest frequency difference compared to lowlander populations also demonstrate more pronounced differences in population frequencies than frequency-matched nonarchaic variants. Two of the five most highly differentiated of those haplotypes reside in genomic areas linked to brain development genes. Conversely, Denisovan-like haplotypes more frequent in lowlanders overlap with genes associated with immune response processes. Our findings suggest that Denisovan DNA has provided genetic variation associated with brain biology and immune response to PNG genomes, some of which might have facilitated adaptive processes to environmental challenges.

Neandertals and Denisovans, having inhabited distinct regions in Eurasia and possibly Oceania for over 200,000 years, experienced ample time to adapt to diverse environmental challenges these regions presented. Among present-day human populations, Papua New Guineans (PNG) stand out as one of the few carrying substantial amounts of both Neandertal and Denisovan DNA, a result of past admixture events with these archaic human groups. This study investigates the distribution of introgressed Denisovan and Neandertal DNA within two distinct PNG populations, residing in the highlands of Mt Wilhelm and the lowlands of Daru Island. These locations exhibit unique environmental features, some of which may parallel the challenges that archaic humans once confronted and adapted to. Our results show that Denisovan-like haplotypes exhibit increased levels of population differentiation between PNG highlanders and lowlanders. The highly differentiated haplotypes, more common among highlanders, reside in genomic areas linked to brain development genes. Conversely, those more frequent in lowlanders overlap with genes enriched in immune response processes. Furthermore, Denisovan-like haplotypes displayed pronounced signatures of diversification within the major histocompatibility complex. Our findings suggest that Denisovan DNA has provided a valuable source of genetic variation to PNG genomes that facilitated adaptive responses to environmental challenges.

Abstract The contemporary European genetic makeup formed in the last 8000 years as the combination of three main genetic components: the local Western Hunter-Gatherers, the incoming Neolithic Farmers from Anatolia and the Bronze Age component from the Pontic Steppes. When meeting into the post-Neolithic European environment, the genetic variants accumulated during their three distinct evolutionary histories mixed and came into contact with new environmental challenges. Here we investigate how this genetic legacy reflects on the complex trait landscape of contemporary European populations, using the Estonian Biobank as a case study. For the first time we directly connect the phenotypic information available from biobank samples with the genetic similarity to these ancestral groups, both at a genome-wide level and focusing on genomic regions associated with each of the 27 complex traits we investigated. We also found SNPs connected to pigmentation, cholesterol, sleep, diastolic blood pressure, and body mass index (BMI) to show signals of selection following the post Neolithic admixture events. We recapitulate existing knowledge about pigmentation traits, corroborate the connection between Steppe ancestry and height and highlight novel associations. Among others, we report the contribution of Hunter Gatherer ancestry towards high BMI and low blood cholesterol levels. Our results show that the ancient components that form the contemporary European genome were differentiated enough to contribute ancestry-specific signatures to the phenotypic variability displayed by contemporary individuals in at least 11 out of 27 of the complex traits investigated here.

Abstract Anatomically modern humans evolved around 300 thousand years ago in Africa 1 . Modern humans started to appear in the fossil record outside of Africa about 100 thousand years ago though other hominins existed throughout Eurasia much earlier 2–4 . Recently, several researchers argued in favour of a single out of Africa event for modern humans based on whole-genome sequences analyses 5–7 . However, the single out of Africa model is in contrast with some of the findings from fossil records, which supports two out of Africa 8,9 , and uniparental data, which proposes back to Africa movement 10,11 . Here, we used a novel deep learning approach coupled with Approximate Bayesian Computation and Sequential Monte Carlo to revisit these hypotheses from the whole genome sequence perspective. Our results support the back to Africa model over other alternatives. We estimated that there are two successive splits between Africa and out of African populations happening around 60-80 thousand years ago and separated by 12-13 thousand years. One of the populations resulting from the more recent split has to a large extent replaced the older West African population while the other one has founded the out of Africa populations.

Abstract American populations are one of the most interesting examples of recently admixed groups, where ancestral components from three major continental human groups (Africans, Eurasians and Native Americans) have admixed within the last 15 generations. Recently, several genetic surveys focusing on thousands of individuals shed light on the geography, chronology and relevance of these events. However, despite the fact that gene-flow could drive adaptive evolution, it is not clear whether and how natural selection acted on the resulting genetic variation in the Americas. In this study, we analysed the patterns of local ancestry of genomic fragments in genome-wide data for ∼6,000 admixed individuals from ten American countries. In doing so, we identified regions characterized by a Divergent Ancestry Profile (DAP), in which a significant over or under ancestral representation is evident. Our results highlighted a series of genomic regions with Divergent Ancestry Profiles (DAP) associated with immune system response and relevant medical traits, with the longest DAP region encompassing the Human Leukocyte Antigen locus. Furthermore, we found that DAP regions are enriched in genes linked to cancer-related traits and autoimmune diseases. Then, analyzing the biological impact of these regions, we showed that natural selection could have acted preferentially towards variants located in coding and non-coding transcripts, and characterized by a high deleteriousness score. Taken together, our analyses suggest that shared patterns of post admixture adaptation occurred at continental scale in the Americas, affecting more often functional and impactful genomic variants.

Abstract Pediatric B-cell precursor (BCP) lymphoblastic malignancies are neoplasms with manifestation either in bone marrow/blood (BCP acute lymphoblastic leukemia, BCP-ALL) or less common in extramedullary tissue (BCP lymphoblastic lymphoma, BCP-LBL). Although both presentations are similar in morphology and immunophenotype molecular studies are virtually restricted to BCP-ALL so far. The lack of molecular studies on BCP-LBL is probably due to its rarity and the restriction to tiny, mostly formalin-fixed paraffin embedded (FFPE) tissues. Here we present the first comprehensive mutational and transcriptional analysis of what we consider the largest BCP-LBL cohort described to date (n=97). Whole exome sequencing indicates a mutational spectrum of BCP-LBL strikingly similar to that found in BCP-ALL. However, epigenetic modifiers were more frequently mutated in BCP-LBL, whereas BCP-ALL was more frequently affected by mutation in genes involved in B-cell development. Integrating copy number alterations, somatic mutations and gene expression by RNA-sequencing revealed virtually all molecular subtypes originally defined in BCP-ALL to be present in BCP-LBL too, with only 7% of lymphomas that were not assigned to a subtype. Therefore, the results here described may pave the way for molecular risk adapted treatment protocols for BCP-LBL patients. Keypoints Comprehensive molecular characterization of B-cell precursor lymphoblastic lymphoma allows molecular subtyping analogous to leukemias Compared to leukemias, lymphomas show more alterations in epigenetic modifiers and less in B-cell development genes

In a recent paper, we have derived three main conclusions: i) that all Asian and Pacific populations share a single origin and expansion out of Africa, contradicting an earlier proposal of two independent waves; ii) that populations from South and Southeast Asia harbor a small proportion of ancestry from an unknown extinct hominin, different from the Neanderthal and the Denisovan, which is absent in Europeans; and, iii) that the characteristic distinctive phenotypes (including very short stature) of Andamanese do not reflect an ancient African origin, but have resulted from strong natural selection on genes related to human body size. Although the single wave out of Africa and single origin for Asian and Pacific populations have been confirmed, the existence of admixture with an extinct hominin has been challenged by Skoglund et al., as they were unable to replicate our results in their data sets. While we had used a wide variety of statistical methods and data sets from diverse populations to draw our inference, Skoglund et al. have used only one method (Dstats, for the whole genome, not specifically for the relevant genomic regions) and compared only with the Asians, not even with the Europeans. Skoglund et al. have alleged that our statistical treatment of the data was faulty and have pointed out some possible sources of error. We have reexamined our data focusing on possible sources of error flagged by Skoglund et al. We have also performed new analyses. The reexamination and new analyses have bolstered our confidence that our earlier inferences were correct and have resulted in an improved model of introgression of modern humans with a hitherto unknown archaic ancestry. We also propose a possible reason for the inability of Skoglund et al. to validate our inference.