JB
Jesse Boumelha
Author with expertise in Immunobiology of Dendritic Cells
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
6
(83% Open Access)
Cited by:
3
h-index:
6
/
i10-index:
5
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
37

Therapeutic KRASG12C inhibition drives effective interferon-mediated anti-tumour immunity in immunogenic lung cancers

Edurne Mugarza et al.Oct 18, 2021
+11
M
S
E
Abstract Recently developed KRAS G12C inhibitory drugs are beneficial to lung cancer patients harbouring KRAS G12C mutations, but drug resistance frequently develops. Due to the immunosuppressive nature of the signaling network controlled by oncogenic KRAS, these drugs can indirectly affect anti-tumour immunity, providing a rationale for their combination with immune checkpoint blockade. In this study, we have characterised how KRAS G12C inhibition reverses immune suppression driven by oncogenic KRAS in a number of pre-clinical lung cancer models with varying levels of immunogenicity. Mechanistically, KRAS G12C inhibition upregulates interferon signaling via Myc inhibition, leading to reduced tumour infiltration by immunosuppressive cells, enhanced infiltration and activation of cytotoxic T cells, and increased antigen presentation. However, the combination of KRAS G12C inhibitors with immune checkpoint blockade only provides synergistic benefit in the most immunogenic tumour model. KRAS G12C inhibition fails to sensitize cold tumours to immunotherapy, with implications for the design of clinical trials combining KRAS G12C inhibitors with anti-PD1 drugs. One sentence summary KRAS inhibition mobilizes anti-tumour immunity in immunogenic lung cancer models through derepressing interferon signaling via repression of Myc.
37
Citation2
0
Save
1

CRISPR/Cas9 screen identifies KRAS-induced COX-2 as a driver of immunotherapy resistance in lung cancer

Jesse Boumelha et al.Apr 14, 2023
+12
P
R
J
ABSTRACT Oncogenic KRAS impairs anti-tumour immune responses, but effective strategies to combine KRAS inhibitors and immunotherapies have so far proven elusive. In vivo CRISPR-Cas9 screening in an immunogenic murine lung cancer model identifies mechanisms by which oncogenic KRAS promotes immune evasion, most notably expression of immunosuppressive cyclooxygenase-2 (COX-2) in cancer cells. Oncogenic KRAS was a potent inducer of COX-2 in both mouse and human lung cancer which was suppressed using KRAS inhibitors. COX-2 acting via prostaglandin E2 (PGE2) promotes resistance to immune checkpoint blockade (ICB) in both mouse and human lung adenocarcinoma. Targeting COX-2/PGE2 remodelled the tumour microenvironment by inducing pro-inflammatory polarisation of myeloid cells and influx of activated cytotoxic CD8+ T cells, which increased the efficacy of ICB. Restoration of COX-2 expression contributed to tumour relapse after prolonged KRAS inhibition. We propose testing COX-2/PGE2 pathway inhibitors in combination with KRAS G12C inhibition or ICB in patients with KRAS-mutant lung cancer.
1
Citation1
0
Save
0

Combining RASG12C(ON) inhibitor with SHP2 inhibition sensitises immune excluded lung tumours to immune checkpoint blockade: a strategy for turning cold tumours hot

Panayiotis Anastasiou et al.Jan 16, 2024
+11
S
C
P
ABSTRACT Mutant selective drugs targeting the inactive, GDP-bound form of KRAS G12C have been approved for use in lung cancer, but responses are short-lived due to rapid development of resistance. In this study we use a novel covalent tri-complex inhibitor, RMC-4998, that targets RAS G12C in its active, GTP-bound form to investigate treatment of KRAS mutant lung cancer in various immune competent mouse models. While this RAS G12C (ON) inhibitor was more potent than the KRAS G12C (OFF) inhibitor adagrasib, rapid pathway reactivation was still observed. This could be delayed using combined treatment with a SHP2 inhibitor, RMC-4550, which not only impacted RAS pathway signalling within the tumour cells but also remodelled the tumour microenvironment (TME) to be less immunosuppressive and promoted interferon responses. In an inflamed, “hot”, mouse model of lung cancer, RAS G12C (ON) and SHP2 inhibitors in combination drive durable responses by suppressing tumour relapse and inducing development of immune memory, which can also be induced by combination of RAS G12C (ON) and PD-1 inhibitors. In contrast, in an immune excluded, “cold”, mouse model of lung cancer, combined RAS G12C (ON) and SHP2 inhibition does not cause durable responses, but does sensitise tumours to immune checkpoint blockade, enabling efficient tumour rejection, accompanied by significant TME reorganization, including depletion of immunosuppressive innate immune cells and recruitment and activation of T and NK cells. These preclinical results demonstrate the potential of the combination of RAS G12C (ON) inhibitors with SHP2 inhibitors to sensitize anti-PD-1 refractory tumours to immune checkpoint blockade by stimulating anti-tumour immunity as well as by targeting KRAS-driven proliferation in tumour cells.
0

Hematopoietic aging promotes cancer by fueling IL-1⍺–driven emergency myelopoiesis

Matthew Park et al.Sep 5, 2024
+36
P
J
M
Age is a major risk factor for cancer, but how aging impacts tumor control remains unclear. Here, we establish that aging of the immune system, regardless of the age of the stroma and tumor, drives lung cancer progression. Hematopoietic aging enhances emergency myelopoiesis, resulting in the local accumulation of myeloid progenitor-like cells in lung tumors. These cells are a major source of IL-1⍺ that drives the enhanced myeloid response. The age-associated decline of DNMT3A enhances IL-1⍺ production, and disrupting IL-1R1 signaling early during tumor development normalized myelopoiesis and slowed the growth of lung, colonic, and pancreatic tumors. In human tumors, we identified an enrichment for IL-1⍺-expressing monocyte-derived macrophages linked to age, poorer survival, and recurrence, unraveling how aging promotes cancer and offering actionable therapeutic strategies.
0

AXL limits the mobilization of cholesterol to regulate dendritic cell maturation and the immunogenic response to cancer

Meriem Belabed et al.Dec 25, 2023
+23
C
M
M
Summary We previously found that uptake of cellular debris prompts conventional dendritic cells (cDCs) to undergo maturation. This transformation results in DCs entering the molecular state termed ‘mregDC’. In this state, mregDCs dampen their ability to acquire new antigens, upregulate chemokine receptors to migrate to lymphoid organs, and upregulate MHC-I and -II, co-stimulatory, and -inhibitory molecules to promote the differentiation of antigen-specific T cells. Here, we show that cholesterol mobilization – through both de novo synthesis and the acquisition of the metabolite during debris uptake – drives cDCs to mature into mregDCs. This cholesterol is used to assemble lipid nanodomains on the plasma membrane of mregDCs to support cell surface expression of maturation markers. This process is dependent on both de novo synthesis and Niemann-Pick disease type C1 (NPC1), which shuttles cholesterol from the endolysosomal pathway. Specifically, NPC1 mediated the accumulation of IFN-ɣ receptor (IFNɣR) in cell surface lipid nanodomains, enabling optimal IFNɣR signaling required for IL-12 production and efficient T cell activation. Importantly, we also show that the receptor tyrosine kinase AXL constitutively dampens the cholesterol-dependent construction of lipid nanodomains on mregDCs; its deletion from cDCs enhance mregDC immunogenicity and yielded potent anti-tumor immunity in an experimental model of lung cancer. Altogether, our findings present novel insights into the mobilization of cholesterol for proper immune receptor signaling as a basis for cDC maturation and the novel role of AXL as a central regulator of this process that can be therapeutically targeted to leverage the immunostimulatory features of mregDCs.
17

An immunogenic model of KRAS-mutant lung cancer for study of targeted therapy and immunotherapy combinations

Jesse Boumelha et al.Dec 22, 2020
+23
S
S
J
ABSTRACT Mutations in oncogenes such as KRAS and EGFR cause a high proportion of lung cancers. Drugs targeting these proteins cause tumour regression but ultimately fail to cure these cancers, leading to intense interest in how best to combine them with other treatments, such as immunotherapies. However, preclinical systems for studying the interaction of lung tumours with the host immune system are inadequate, in part due to the low tumour mutational burden in genetically engineered mouse models. Here we set out to develop mouse models of mutant KRAS-driven lung cancer with an elevated tumour mutational burden by expressing the human DNA cytosine deaminase, APOBEC3B, to mimic the mutational signature seen in human lung cancer. This failed to substantially increase clonal tumour mutational burden and autochthonous tumours remained refractory to immunotherapy. However, by establishing clonal cell lines from these tumours we generated an immunogenic syngeneic transplantation model of KRAS mutant lung adenocarcinoma that was sensitive to immunotherapy. Unexpectedly, we found that anti-tumour immune responses were not directed against neoantigens but instead targeted derepressed endogenous retroviral antigens. The ability of KRAS G12C inhibitors to cause regression of KRAS G12C -expressing versions of these tumours was markedly potentiated by the adaptive immune system, providing a unique opportunity for the study of combinations of targeted and immunotherapies in immune-hot lung cancer.