Abstract Nobiletin is a natural compound useful for the prevention and treatment of several diseases. However, the precise role of nobiletin in heart failure is unclear. Nobiletin treatment prevents pressure overload- and myocardial infarction-induced heart failure. Using affinity purification of biotinylated nobiletin from rat heart cell lysates, we identified sirtuin 5 (SIRT5) as a novel nobiletin-binding protein. Nobiletin enhanced the desuccinylase activity of SIRT5 in vitro . Compared to wild-type mice, SIRT5-overexpressing transgenic mice resisted pressure overload-induced systolic dysfunction. Conversely, SIRT5 knockout disrupted the nobiletin-mediated therapeutic effects on heart failure in mice. SIRT5 desuccinylated p300 at lysine 1568 and reduced the histone acetyltransferase (HAT) activity of p300. The desuccinylated p300 mutant suppressed the phenylephrine-induced cardiomyocyte hypertrophic responses. These findings suggest that nobiletin prevents heart failure development through SIRT5-dependent inhibition of p300-HAT activity. Nobiletin, a nontoxic dietary compound, is a potential therapeutic agent for heart failure in humans.

Abstract PURPOSE Glioblastoma (GBM) is the most common malignant brain tumor. In the treatment of GBM, it is difficult to completely remove tumor tissue by surgery alone, and radiotherapy and chemotherapy are typically used to treat the remaining tissue. However, GBM has a very poor prognosis, with a 5-year survival rate of approximately 10%. In recent years, molecular targeted therapies are becoming more common for all types of cancer, and histone acetylase (HAT) activity has attracted attention as a potential therapeutic target. It has been reported that the HAT activity of the transcriptional co-activator p300 plays a key role in the progression of pancreatic cancer. However, it is not clear whether p300-HAT activity is also crucial for the growth of GBM cells. METHODS AND RESULTS We previously reported that while the natural compound curcumin (Cur) inhibits p300-HAT activity, the Cur derivative GO-Y041 does not. To assess the role of p300-HAT activity in GBM cell proliferation, we compared the effect of Cur and GO-Y041 on the cells with an MTT assay. The human GBM cell line U87MG was treated with the two compounds, and cell viability was examined using CCK-8 kit. The results showed that the viability of the cells was significantly decreased by 10 μM Cur compared to the untreated group, while no decrease in viability was observed with 10 μM GO-Y041. DISCUSSION These results suggest that p300-HAT activity may play an important role in the proliferation of GBM cells. However, as Cur also acts on proteins other than p300, it is still not completely clear whether p300-HAT activity is essential for GBM growth. To provide insights into the role of p300-HAT activity in GBM cell growth, we will generate cells in which p300-HAT activity alone can be abolished using genetic engineering techniques to pursue the development of novel GBM therapies.

The functional significance of the morphological and genetic changes that occurred in the brain during evolution is not fully understood. Here we show the relationships between evolutionary changes of the brain and glymphatic circulation. We establish a mathematical model to simulate glymphatic circulation in the cerebral hemispheres, and our results show that cortical neurons accumulate in areas of the cerebral hemispheres where glymphatic circulation is highly efficient. We also find that cortical folds markedly enhance the efficiency of glymphatic circulation in the cerebral hemispheres. Furthermore, our in vivo study using ferrets reveals sulcus-dominant cerebrospinal fluid (CSF) influx, which enhances the efficiency of glymphatic circulation in the enlarged cerebral hemispheres of gyrencephalic brains. Sulcus-dominant CSF influx is mediated by preferential expression of aquaporin-4 in sulcal regions, and similar expression patterns of aquaporin-4 are also found in human cerebral hemispheres. These results indicate that evolutionary changes in the cerebral hemispheres are related to improved efficiency of glymphatic circulation. It seems plausible that the efficiency of glymphatic circulation is an important factor determining the evolutionary trajectory of the cerebral hemispheres. The functional consequences of the brain changes during evolution remain unclear. Here, the authors use mathematical modeling and experimental validation to demonstrate a relationship between evolutionary brain changes and glymphatic circulation.