Introduction Multivariate approaches have recently gained in popularity to address the physiological unspecificity of neuroimaging measures and to better characterize the complexity of biological processes underlying behavior. However, commonly used approaches are biased by the intrinsic associations between variables, or they are computationally expensive and may be more complicated to implement than standard univariate approaches. Here, we propose using the Mahalanobis distance (D2), an individual-level measure of deviation relative to a reference distribution that accounts for covariance between measures. To facilitate its use, we introduce an open-source python-based tool for computing D2 relative to a reference group or within a single individual: the MultiVariate Comparison (MVComp) toolbox (https://github.com/neuralabc/mvcomp (https://github.com/neuralabc/mvcomp)). The toolbox allows different levels of analysis (i.e., group- or subject-level), resolutions (e.g., voxel-wise, ROI-wise) and dimensions considered (e.g., combining MRI measures or WM tracts). Several example cases are presented to showcase the wide range of possible applications of MVComp and to demonstrate the functionality of the toolbox. Methods & Results The D2 framework was applied to the assessment of white matter (WM) microstructure at 1) the group-level, where D2 can be computed between a subject and a reference group to yield an individualized measure of deviation. We observed that clustering applied to D2 in the corpus callosum yields parcellations that highly resemble known topography based on neuroanatomy, suggesting that D2 provides an integrative index that meaningfully reflects the underlying microstructure. 2) At the subject level, D2 was computed between voxels to obtain a measure of (dis)similarity. The loadings of each MRI measure (i.e., its relative contribution to D2) were then extracted in voxels of interest to showcase a useful option of the MVComp toolbox. These relative contributions can provide important insights into the physiological underpinnings of differences observed. Discussion Integrative multivariate models are crucial to expand our understanding of the complex brain-behavior relationships and the multiple factors underlying disease development and progression. Our toolbox facilitates the implementation of a useful multivariate method, making it more widely accessible.

Abstract Background PET imaging studies have shown that spatially distributed measurements of β-amyloid are significantly correlated with glucose metabolism in Mild Cognitive Impairment (MCI) independently of the APOE ε4 genotype. In contrast, the relationship between tau and glucose metabolism at different stages of Alzheimer’s Disease (AD) has not been fully understood. Objective We hypothesize that spatially distributed scores of tau PET are associated with an even stronger reduction of glucose metabolism, independent of the APOE ε4 genotype and gradually modulated by β-amyloid. Methods We applied a cross-sectional statistical analysis to concurrent [18F]flortaucipir PET, [18F]florbetapir PET, and 2-[18F]fluoro-2-deoxyglucose (FDG) PET images from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) study. We employed a Singular Value Decomposition (SVD) approach to the cross-correlation matrix between tau and the FDG images, as well as between tau and β-amyloid PET images. The resulting SVD-based tau scores are associated with cortical regions where a reduced glucose metabolism is maximally correlated with distributed patterns of tau, accounting for the effect of spatially distributed β-amyloid. Results From a population of MCI subjects, we found that the SVD-based tau scores had their maximal spatial representation within the entorhinal cortex and the lateral inferior temporal gyrus, and were significantly correlated with glucose metabolism in several cortical regions, independently from the confounding effect of the β-amyloid scores and APOE ε4. Moreover, β-amyloid gradually modulated the association between tau and glucose metabolism. Conclusions Our approach uncovered spatially distributed patterns of the tau-glucose metabolism relationship after accounting for the β-amyloid effects. We showed that the SVD-based tau scores have a strong relationship with decreasing glucose metabolism. By highlighting the more significant role of tau, rather than β-amyloid, on the reduction of glucose metabolism, our results could have important consequences in the therapeutic treatment of AD.

Multivariate approaches have recently gained in popularity to address the physiological unspecificity of neuroimaging metrics and to better characterize the complexity of biological processes underlying behavior. However, commonly used approaches are biased by the intrinsic associations between variables, or they are computationally expensive and may be more complicated to implement than standard univariate approaches. Here, we propose using the Mahalanobis distance (D2), an individual-level measure of deviation relative to a reference distribution that accounts for covariance between metrics. To facilitate its use, we introduce an open-source python-based tool for computing D2 relative to a reference group or within a single individual: the MultiVariate Comparison (MVComp) toolbox. The toolbox allows different levels of analysis (i.e., group- or subject-level), resolutions (e.g., voxel-wise, ROI-wise) and dimensions considered (e.g., combining MRI metrics or WM tracts). Several example cases are presented to showcase the wide range of possible applications of MVComp and to demonstrate the functionality of the toolbox. The D2 framework was applied to the assessment of white matter (WM) microstructure at 1) the group-level, where D2 can be computed between a subject and a reference group to yield an individualized measure of deviation. We observed that clustering applied to D2 in the corpus callosum yields parcellations that highly resemble known topography based on neuroanatomy, suggesting that D2 provides an integrative index that meaningfully reflects the underlying microstructure. 2) At the subject level, D2 was computed between voxels to obtain a measure of (dis)similarity. The loadings of each MRI metric (i.e., its relative contribution to D2) were then extracted in voxels of interest to showcase a useful option of the MVComp toolbox. These relative contributions can provide important insights into the physiological underpinnings of differences observed. Integrative multivariate models are crucial to expand our understanding of the complex brain-behavior relationships and the multiple factors underlying disease development and progression. Our toolbox facilitates the implementation of a useful multivariate method, making it more widely accessible.

Abstract Neuronal dysfunction and cognitive deterioration in Alzheimer’s disease (AD) are likely caused by multiple pathophysiological factors. However, evidence in humans remains scarce, necessitating improved non-invasive techniques and integrative mechanistic models. Here, we introduce personalized brain activity models incorporating functional MRI, amyloid-β (Aβ) and tau-PET from AD-related participants (N=132). Within the model assumptions, electrophysiological activity is mediated by toxic protein deposition. Our integrative subject-specific approach uncovers key patho-mechanistic interactions, including synergistic Aβ and tau effects on cognitive impairment and neuronal excitability increases with disease progression. The data-derived neuronal excitability values strongly predict clinically relevant AD plasma biomarker concentrations (p-tau217, p-tau231, p-tau181, GFAP). Furthermore, our results reproduce hallmark AD electrophysiological alterations (theta band activity enhancement and alpha reductions) which occur with Aβ-positivity and after limbic tau involvement. Microglial activation influences on neuronal activity are less definitive, potentially due to neuroimaging limitations in mapping neuroprotective vs detrimental phenotypes. Mechanistic brain activity models can further clarify intricate neurodegenerative processes and accelerate preventive/treatment interventions.

Molecular mechanisms enabling pathology-induced neuronal dysfunction in Alzheimer9s disease (AD) remain elusive. Here, we use mechanistic computational models to infer the combined influence of PET-measured Abeta and tau burdens on fMRI-derived neuronal activity and to subsequently identify the transcriptomic spatial correlates of AD pathophysiology. Our results reveal overrepresented genes and biological processes that participate in synaptic degeneration and interact with Abeta and tau deposits. Furthermore, we confirmed the central role of the immune system and neuroinflammatory pathways within AD pathogenesis; microglia were significantly enriched in the gene set associated with Abeta and tau synergistic influences on neuronal activity. Lastly, our computational approach unveiled drug candidates with the potential to halt or reduce the observed pathological effects on neuronal activity, including existing medication for cancer, immune disorders, and cardiovascular diseases, many currently under clinical evaluation in AD. Overall, these findings support the notion that the AD brain experiences functional changes intricately associated with a diverse spectrum of molecular processes.

Several PET studies have explored the relationship between β-amyloid load and tau uptake at the early stages of Alzheimer's disease (AD) progression. Most of these studies have focused on the linear relationship between β-amyloid and tau at the local level and their synergistic effect on different AD biomarkers. We hypothesize that patterns of spatial association between β-amyloid and tau might be uncovered using alternative association metrics that account for linear as well as more complex, possible nonlinear dependencies. In the present study, we propose a new Canonical Distance Correlation Analysis (CDCA) to generate distinctive spatial patterns of the cross-correlation structure between tau, as measured by [18F]flortaucipir PET, and β-amyloid, as measured by [18F]florbetapir PET, from the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) study. We found that the CDCA-based β-amyloid scores were not only maximally distance-correlated to tau in cognitively normal (CN) controls and mild cognitive impairment (MCI), but also differentiated between low and high levels of β-amyloid uptake. The most distinctive spatial association pattern was characterized by a spread of β-amyloid covering large areas of the cortex and localized tau in the entorhinal cortex. More importantly, this spatial dependency varies according to cognition, which cannot be explained by the uptake differences in β-amyloid or tau between CN and MCI subjects. Hence, the CDCA-based scores might be more accurate than the amyloid or tau SUVR for the enrollment in clinical trials of those individuals on the path of cognitive deterioration.