The large-scale organization of dynamical neural activity across cortex emerges through long-range interactions among local circuits. We hypothesized that large-scale dynamics are also shaped by heterogeneity of intrinsic local properties across cortical areas. One key axis along which microcircuit properties are specialized relates to hierarchical levels of cortical organization. We developed a large-scale dynamical circuit model of human cortex that incorporates heterogeneity of local synaptic strengths, following a hierarchical axis inferred from magnetic resonance imaging (MRI)-derived T1- to T2-weighted (T1w/T2w) mapping and fit the model using multimodal neuroimaging data. We found that incorporating hierarchical heterogeneity substantially improves the model fit to functional MRI (fMRI)-measured resting-state functional connectivity and captures sensory-association organization of multiple fMRI features. The model predicts hierarchically organized higher-frequency spectral power, which we tested with resting-state magnetoencephalography. These findings suggest circuit-level mechanisms linking spatiotemporal levels of analysis and highlight the importance of local properties and their hierarchical specialization on the large-scale organization of human cortical dynamics.

Background: Lysergic acid diethylamide (LSD) has agonist activity at various serotonin (5-HT) and dopamine receptors. Despite the therapeutic and scientific interest in LSD, specific receptor contributions to its neurobiological effects remain unknown. Methods: We therefore conducted a double-blind, randomized, counterbalanced, cross-over studyduring which 24 healthy human participants received either (i) placebo+placebo, (ii) placebo+LSD (100 µg po), or (iii) Ketanserin, a selective 5-HT2A receptor antagonist,+LSD. We quantified resting-state functional connectivity via a data-driven global brain connectivity method and compared it to cortical gene expression maps. Results: LSD reduced associative, but concurrently increased sensory-somatomotor brain-wide and thalamic connectivity. Ketanserin fully blocked the subjective and neural LSD effects. Whole-brain spatial patterns of LSD effects matched 5-HT2A receptor cortical gene expression in humans. Conclusions: Together, these results strongly implicate the 5-HT2A receptor in LSD’s neuropharmacology. This study therefore pinpoints the critical role of 5-HT2A in LSD’s mechanism, which informs its neurobiology and guides rational development of psychedelic-based therapeutics. Funding: Funded by the Swiss National Science Foundation, the Swiss Neuromatrix Foundation, the Usona Institute, the NIH, the NIAA, the NARSAD Independent Investigator Grant, the Yale CTSA grant, and the Slovenian Research Agency. Clinical trial number: NCT02451072 .

Background Ketamine has emerged as one of the most promising therapies for treatment-resistant depression. However, inter-individual variability in response to ketamine is still not well understood and it is unclear how ketamine’s molecular mechanisms connect to its neural and behavioral effects. Methods We conducted a double-blind placebo-controlled study in which 40 healthy participants received acute ketamine (initial bolus 0.23 mg/kg, continuous infusion 0.58 mg/kg/hour). We quantified resting-state functional connectivity via data-driven global brain connectivity, related it to individual ketamine-induced symptom variation, and compared it to cortical gene expression targets. Results We found that: i) both the neural and behavioral effects of acute ketamine are multi-dimensional, reflecting robust inter-individual variability; ii) ketamine’s data-driven principal neural gradient effect matched somatostatin (SST) and parvalbumin (PVALB) cortical gene expression patterns in humans, implicating the role of SST and PVALB interneurons in ketamine’s acute effects; and iii) behavioral data-driven individual symptom variation mapped onto distinct neural gradients of ketamine, which were resolvable at the single-subject level. Conclusions Collectively, these findings support the possibility for developing individually precise pharmacological biomarkers for treatment selection in psychiatry. Funding This study was supported by NIH grants DP5OD012109-01 (A.A.), 1U01MH121766 (A.A.), R01MH112746 (J.D.M.), 5R01MH112189 (A.A.), 5R01MH108590 (A.A.), NIAAA grant 2P50AA012870-11 (A.A.); NSF NeuroNex grant 2015276 (J.D.M.); Brain and Behavior Research Foundation Young Investigator Award (A.A.); SFARI Pilot Award (J.D.M., A.A.); Heffter Research Institute (Grant No. 1–190420); Swiss Neuromatrix Foundation (Grant No. 2016–0111m Grant No. 2015 – 010); Swiss National Science Foundation under the frame-work of Neuron Cofund (Grant No. 01EW1908), Usona Institute (2015 – 2056).

Abstract Difficulties in advancing effective patient-specific therapies for psychiatric disorders highlight a need to develop a stable neurobiologically-grounded mapping between neural and symptom variation. This gap is particularly acute for psychosis-spectrum disorders (PSD). Here, in a sample of 436 cross-diagnostic PSD patients, we derived and replicated a dimensionality-reduced symptom space across hallmark psychopathology symptoms and cognitive deficits. In turn, these symptom axes mapped onto distinct, reproducible brain maps. Critically, we found that multivariate brain-behavior mapping techniques (e.g. canonical correlation analysis) do not produce stable results. Instead, we show that a univariate brain-behavioral space (BBS) can resolve stable individualized prediction. Finally, we show a proof-of-principle framework for relating personalized BBS metrics with molecular targets via serotonin and glutamate receptor manipulations and gene expression maps. Collectively, these results highlight a stable and data-driven BBS mapping across PSD, which offers an actionable path that can be iteratively optimized for personalized clinical biomarker endpoints.

Abstract Open-source, publicly available neuroimaging datasets—whether from large-scale data collection efforts or pooled from multiple smaller studies—offer unprecedented sample sizes and promote generalization efforts. Releasing data can democratize science, increase the replicability of findings, and lead to discoveries. Due to patient privacy and data storage concerns, researchers typically release preprocessed data with the voxelwise time series parcellated into a map of predefined regions, known as an atlas. However, releasing preprocessed data also limits the choices available to the end-user. This is especially true for connectomics, as connectomes created from different atlases are not directly comparable. Since there exist several atlases with no gold standards, it is unrealistic to have processed, open-source data available from all atlases. Together, these limitations directly inhibit the potential benefits of open-source neuroimaging data. To address these limitations, we introduce Cross Atlas Remapping via Optimal Transport (CAROT) to find a mapping between two atlases. This approach allows data processed from one atlas to be directly transformed into a connectome based on another atlas without the need for raw data access. To validate CAROT, we compare reconstructed connectomes against their original counterparts (i.e., connectomes generated directly from an atlas), demonstrate the utility of transformed connectomes in downstream analyses, and show how a connectome-based predictive model can generalize to publicly available data that was processed with different atlases. Overall, CAROT can reconstruct connectomes from an extensive set of atlases—without ever needing the raw data—allowing already processed connectomes to be easily reused in a wide range of analyses while eliminating redundant processing efforts. We share this tool as both source code and as a stand-alone web application ( http://carotproject.com/ ).

Recent work suggests that machine learning models predicting psychiatric treatment outcomes based on clinical data may fail when applied to unharmonized samples. Neuroimaging predictive models offer the opportunity to incorporate neurobiological information, which may be more robust to dataset shifts. Yet, among the minority of neuroimaging studies that undertake any form of external validation, there is a notable lack of attention to generalization across dataset-specific idiosyncrasies. Research settings, by design, remove the between-site variations that real-world and, eventually, clinical applications demand. Here, we rigorously test the ability of a range of predictive models to generalize across three diverse, unharmonized samples: the Philadelphia Neurodevelopmental Cohort (n=1291), the Healthy Brain Network (n=1110), and the Human Connectome Project in Development (n=428). These datasets have high inter-dataset heterogeneity, encompassing substantial variations in age distribution, sex, racial and ethnic minority representation, recruitment geography, clinical symptom burdens, fMRI tasks, sequences, and behavioral measures. We demonstrate that reproducible and generalizable brain-behavior associations can be realized across diverse dataset features with sample sizes in the hundreds. Results indicate the potential of functional connectivity-based predictive models to be robust despite substantial inter-dataset variability. Notably, for the HCPD and HBN datasets, the best predictions were not from training and testing in the same dataset (i.e., cross-validation) but across datasets. This result suggests that training on diverse data may improve prediction in specific cases. Overall, this work provides a critical foundation for future work evaluating the generalizability of neuroimaging predictive models in real-world scenarios and clinical settings.

Abstract Recent evidence suggests brain-behavior predictions may require very large sample sizes. However, as the sample size increases, the amount of missing data also increases. Conventional methods, like complete-case analysis, discard useful information and shrink the sample size. To address the missing data problem, we investigated rescuing these missing data through imputation. Imputation is the substitution of estimated values for missing data to be used in downstream analyses. We integrated imputation methods into the Connectome-based Predictive Modeling (CPM) framework. Utilizing four open-source datasets—the Human Connectome Project, the Philadelphia Neurodevelopmental Cohort, the UCLA Consortium for Neuropsychiatric Phenomics, and the Healthy Brain Network (HBN)—we validated and compared our framework with different imputation methods against complete-case analysis for both missing connectomes and missing phenotypic measures scenarios. Imputing connectomes exhibited superior prediction performance on real and simulated missing data as compared to complete-case analysis. In addition, we found that imputation accuracy was a good indicator for choosing an imputation method for missing phenotypic measures but not informative for missing connectomes. In a real-world example predicting cognition using the HBN, we rescued 628 individuals through imputation, doubling the complete case sample size and increasing explained variance by 45%. Together, our results suggest that rescuing data with imputation, as opposed to discarding subjects with missing information, improves prediction performance.

The large-scale organization of dynamical neural activity across cortex emerges through long-range interactions among local circuits. We hypothesized that large-scale dynamics are also shaped by heterogeneity of intrinsic local properties across cortical areas. One key axis along which microcircuit properties are specialized relates to hierarchical levels of cortical organization. We developed a large-scale dynamical circuit model of human cortex that incorporates heterogeneity of local synaptic strengths, following a hierarchical axis inferred from MRI-derived T1w/T2w mapping, and fit the model using multimodal neuroimaging data. We found that incorporating hierarchical heterogeneity substantially improves the model fit to fMRI-measured resting-state functional connectivity and captures sensory-association organization of multiple fMRI features. The model predicts hierarchically organized high-frequency spectral power, which we tested with resting-state magnetoencephalography. These findings suggest circuit-level mechanisms linking spatiotemporal levels of analysis and highlight the importance of local properties and their hierarchical specialization on the large-scale organization of human cortical dynamics.

Abstract Citation metrics influence academic reputation and career trajectories. Recent works have highlighted flaws in citation practices in the neurosciences, such as the under-citation of women. However, self-citation rates—or how much authors cite themselves—have not yet been comprehensively investigated in the neurosciences. This work characterizes self-citation rates in basic, translational, and clinical neuroscience literature by collating 157,001 articles from 63 journals between the years 2000-2020. In analyzing over eight million citations, we demonstrate four key findings: 1) self-citation rates over the years are constant for the Last Authors but decreasing for the First Authors, 2) self-citation rate is strongly correlated with years of academic experience, 3) authors from particular countries cite themselves much more than other countries, and 4) early-career men cite themselves 41% more than early-career women. As it is essential for authors to be aware of their self-citation practices, we developed a tool to calculate self-citation rates: https://github.com/mattrosenblatt7/self_citation . Our characterization of self-citation practices represents an initial step towards improving equity in citations and, ultimately, neuroscience research.

Lysergic acid diethylamide (LSD) is a psychedelic drug with predominantly agonist activity at various serotonin (5-HT) and dopamine receptors. Despite the therapeutic and scientific interest in LSD, the specific receptor contributions to its neurobiological effects remain largely unknown. To address this knowledge gap, we conducted a double-blind, randomized, counterbalanced, cross-over study during which 24 healthy participants received either i) placebo+placebo, ii) placebo+LSD (100 microgram po), or iii) ketanserin, a selective 5-HT2A receptor antagonist. Here we focus on resting-state fMRI, a measure of spontaneous neural fluctuations that can map functional brain connectivity. We collected resting-state data 75 and 300 minutes after LSD/placebo administration. We quantified resting-state functional connectivity via a fully data-driven global brain connectivity (GBC) method to comprehensively map LSD neuropharmacological effects. LSD administration caused widespread GBC alterations that followed a specific topography: LSD reduced connectivity in associative areas, but concurrently increased connectivity across sensory and somatomotor areas. The 5-HT2A receptor antagonist, ketanserin, fully blocked the subjective and neural LSD effects. We show that whole-brain data-driven spatial patterns of LSD effects matched 5-HT2A receptor cortical gene expression in humans, which along with ketanserin effects, strongly implicates the 5-HT2A receptor in LSD's neuropharmacology. Critically, the LSD-induced subjective effects were associated with somatomotor networks GBC changes. These data-driven neuropharmacological results pinpoint the critical role of 5-HT2A in LSD's mechanism, which informs its neurobiology and guides rational development of psychedelic-based therapeutics