The dopaminergic mechanisms that control reward-motivated behavior are the subject of intense study, but it is yet unclear how, in humans, neural activity in mesolimbic reward-circuitry and its functional neuroimaging correlates are related to dopamine release. To address this question, we obtained functional magnetic resonance imaging (fMRI) measures of reward-related neural activity and [(11)C]raclopride positron emission tomography measures of dopamine release in the same human participants, while they performed a delayed monetary incentive task. Across the cohort, a positive correlation emerged between neural activity of the substantia nigra/ventral tegmental area (SN/VTA), the main origin of dopaminergic neurotransmission, during reward anticipation and reward-related [(11)C]raclopride displacement as an index of dopamine release in the ventral striatum, major target of SN/VTA dopamine neurons. Neural activity in the ventral striatum/nucleus accumbens itself also correlated with ventral striatal dopamine release. Additionally, high-reward-related dopamine release was associated with increased activation of limbic structures, such as the amygdala and the hippocampus. The observed correlations of reward-related mesolimbic fMRI activation and dopamine release provide evidence that dopaminergic neurotransmission plays a quantitative role in human mesolimbic reward processing. Moreover, the combined neurochemical and hemodynamic imaging approach used here opens up new perspectives for the investigation of molecular mechanisms underlying human cognition.

Abstract Dopaminergic neurotransmission plays a pivotal role in appetitively motivated behavior in mammals, including humans. Notably, action and valence are not independent in motivated tasks, and it is particularly difficult for humans to learn the inhibition of an action to obtain a reward. We have previously observed that the carriers of the DRD2/ANKK1 TaqIA A1 allele, that has been associated with reduced striatal dopamine D2 receptor expression, showed a diminished learning performance when required to learn response inhibition to obtain rewards, a finding that was replicated in two independent cohorts. In the present study, we first report a replication of this finding in a third independent cohort of 99 participants. Interestingly, after combining all three cohorts (total N = 281), exploratory analyses regarding the COMT Val108/158Met polymorphism suggest that homozygotes for the Met allele, which has been linked to higher prefrontal dopaminergic tone, show a lower learning bias. Our results corroborate the importance of genetic variability of the dopaminergic system in individual learning differences of action-valence interaction and, furthermore, suggest that motivational learning biases are differentially modulated by genetic determinants of striatal and prefrontal dopamine function.

Abstract Older adults and particularly those at risk for developing dementia typically show a decline in episodic memory performance, which has been associated with altered memory network activity detectable via functional magnetic resonance imaging (fMRI). To quantify the degree of these alterations, a score has been developed as a putative imaging biomarker for successful aging in memory for older adults ( Functional Activity Deviations during Encoding , FADE; Düzel et al., 2011). Here, we introduce and validate a more comprehensive version of the FADE score, termed FADE-SAME ( Similarity of Activations during Memory Encoding ), which differs from the original FADE score by considering not only activations but also deactivations in fMRI contrasts of stimulus novelty and successful encoding, and by taking into account the variance of young adults’ activations. We computed both scores for novelty and subsequent memory contrasts in a cohort of 217 healthy adults, including 106 young and 111 older participants, as well as a replication cohort of 117 young subjects. We further tested the stability and generalizability of both scores by controlling for different MR scanners and gender, as well as by using different data sets of young adults as reference samples. Both scores showed robust age-group-related differences for the subsequent memory contrast, and the FADE-SAME score additionally exhibited age-group-related differences for the novelty contrast. Furthermore, both scores correlate with behavioral measures of cognitive aging, namely memory performance. Taken together, our results suggest that single-value scores of memory-related fMRI responses may constitute promising biomarkers for quantifying neurocognitive aging.

Abstract Memory-related functional magnetic resonance imaging (fMRI) activations show age-related differences across multiple brain regions that can be captured in summary statistics like single-value scores. Recently, we described two single-value scores reflecting deviations from prototypical whole-brain fMRI activity of young adults during novelty processing and successful encoding. Here, we investigate the brain-behavior associations of these scores with age-related neurocognitive changes in 153 healthy older adults. All scores were associated with episodic recall performance. The memory network scores, but not the novelty network scores, additionally correlated with medial temporal gray matter and a composite measure comprising pro-active inhibition, episodic memory, tonic alertness, flexibility, and working memory. Our results thus suggest that novelty-network-based fMRI scores show high brain-behavior associations with episodic memory and that encoding-network-based fMRI scores additionally capture individual differences in global cognitive function. More generally, our results suggest that single-value scores of memory-related fMRI provide a comprehensive measure of individual differences in network dysfunction that may contribute to age-related cognitive decline.

Abstract The condensed form of neural extracellular matrix (ECM), perineuronal nets (PNNs), is predominantly associated with parvalbumin-expressing (PV+) interneurons in the cortex and hippocampus. PNNs are enriched in several lecticans, including neurocan (Ncan). A polymorphism in the human Ncan gene has been associated with alterations in hippocampus-dependent memory function, variation of prefrontal cortex structure, and a higher risk for schizophrenia or bipolar disorder. Ncan knockout (KO) mice show related behavioral abnormalities, such as hyperactivity. Here we focused on studying how dysregulation of Ncan specifically in the mPFC may affect cognitive and synaptic functions. Intracortical adeno-associated virus (AAV) delivery was used to express shRNA against Ncan. Analysis of PNNs in Ncan shRNA-injected mice revealed a reduction in PNNs labelling by Wisteria floribunda agglutinin (WFA) around PV+ interneurons. Reduced Ncan expression resulted in a loss of the mPFC-dependent temporal order recognition and impairment of reversal spatial learning in a labyrinth (dry maze) task. As a potential synaptic substrate of these cognitive abnormalities, we report a robust reduction in the perisomatic GABAergic innervation of PV+ cells in Ncan KO and Ncan shRNA-injected mice. We also observed an increase in the density of vGLUT1-immunopositive synaptic puncta in the neuropil of Ncan shRNA-injected mice, which was, however, compensated in Ncan KO mice. Thus, our findings highlight a functional role of Ncan in supporting perisomatic GABAergic inhibition, temporal order recognition memory and cognitive flexibility, as one of the important cognitive resources depleted in neuropsychiatric disorders. Contribution to the field In this study, we asked if the extracellular matrix proteoglycan neurocan (Ncan) plays a functional role in the prefrontal cortex (PFC) of mice. Using viral delivery and expression of shRNA to knock down the expression of Ncan in the PFC, we provide evidence that neuronal Ncan is essential for the maintenance of perineuronal nets enveloping perisomatic interneurons by influencing the expression of glycoepitopes stained with Wisteria floribunda agglutinin and by modulating mRNA expression levels of other PNNs constituents. At the behavioral level, the knockdown of Ncan in mPFC impaired the temporal order recognition memory and consolidation/retrieval of spatial memories after reversal learning in the dry maze task. At the synaptic level, we found that Ncan knockdown reduced perisomatic GABAergic innervation of perisomatic interneurons and increased the density of vGLUT1+ excitatory presynaptic terminals in the neuropil of the PFC. Moreover, knockdown of Ncan changed the expression levels of several genes involved in activity-dependent synaptic remodeling. In summary, we conclude that neuronal Ncan is essential for multiple cognitive flexibility-related synaptic and cognitive functions in the PFC.

Abstract Human cognitive abilities, and particularly hippocampus-dependent memory performance typically decline with increasing age. Immunosenescence, the age-related disintegration of the immune system, is increasingly coming into the focus of research as a considerable factor contributing to cognitive decline. In the present study, we investigated potential associations between plasma levels of pro- and anti-inflammatory cytokines and learning and memory performance as well as hippocampal anatomy in young and older adults. Plasma concentrations of the inflammation marker CRP as well as the pro-inflammatory cytokines IL-6 and TNF-α and the anti-inflammatory cytokine TGF-β 1 were measured in 142 healthy adults (57 young, 24.47 ± 4.48 years; 85 older, 63.66 ± 7.32 years) who performed tests of explicit memory (Verbal Learning and Memory Test, VLMT; Wechsler Memory Scale, Logical Memory, WMS) with an additional delayed recall test after 24 hours. Hippocampal volumetry and hippocampal subfield segmentation were performed using FreeSurfer, based on T1-weighted and high-resolution T2-weighted MR images. When investigating the relationship between memory performance, hippocampal structure, and plasma cytokine levels, we found that TGF- β 1 concentrations were positively correlated with the volumes of the hippocampal CA4-dentate gyrus region in older adults. These volumes were in turn positively associated with better performance in the WMS, particularly in the delayed memory test. Our results support the notion that endogenous anti-inflammatory mechanisms may act as protective factors in neurocognitive aging.

Abstract Epilepsies are multifaceted neurological disorders characterized by abnormal brain activity, e.g., caused by imbalanced synaptic excitation and inhibition. The neural extracellular matrix (ECM) is dynamically modulated by physiological and pathophysiological activity and critically involved in controlling the brain’s excitability. We used different epilepsy models, i.e. mice lacking the presynaptic scaffolding protein Bassoon at excitatory, inhibitory or all synapse types as genetic models for rapidly generalizing early-onset epilepsy, and intra-hippocampal kainate injection, a model for acquired temporal lobe epilepsy, to study the relationship between epileptic seizures and ECM composition. Electroencephalogram recordings revealed Bassoon deletion at excitatory or inhibitory synapses having diverse effects on epilepsy-related phenotypes. While constitutive Bsn mutants and GABAergic neuron-specific knockouts ( Bsn Dlx5/6 cKO ) displayed severe epilepsy with more and stronger seizures than kainate-injected animals, mutants lacking Bassoon solely in excitatory forebrain neurons ( Bsn Emx1 cKO ) showed only mild impairments. By semiquantitative immunoblotting and immunohistochemistry we show model-specific patterns of neural ECM remodeling, and we also demonstrate significant upregulation of the ECM receptor CD44 in null and Bsn Dlx5/6 cKO mutants. ECM-associated WFA-binding chondroitin sulfates were strongly augmented in seizure models. Strikingly, Brevican, Neurocan, Aggrecan and link protein Hapln1 levels reliably predicted seizure properties across models, suggesting a link between ECM state and epileptic phenotype.

The neural extracellular matrix (ECM) accumulates in the form of perineuronal nets (PNNs), particularly around fast-spiking GABAergic interneurons in the cortex and hippocampus, but also in association with the axon initial segments (AIS) and nodes of Ranvier. Increasing evidence highlights the role of Neurocan (Ncan), a brain-specific component of ECM, in the pathophysiology of neuropsychiatric disorders like bipolar disorder and schizophrenia. Ncan localizes at PNNs, nodes of Ranvier and the AIS, highlighting its potential role in regulation of axonal excitability. Here, we used knockdown and knockout approaches in mouse primary cortical neurons in combination with immunocytochemistry, western blotting and electrophysiological techniques to characterize the role of Ncan in the organization of PNNs and AIS and in the regulation of neuronal activity. We found that reduced Ncan levels led to remodeling of PNNs around neurons via upregulated Aggrecan mRNA and protein levels, increased expression of activity-dependent c-Fos and FosB genes and elevated spontaneous synaptic activity. The latter correlated with increased levels of Ankyrin-G in the AIS particularly in excitatory neurons, and with the elevated expression of Nav1.6 channels. Our results suggest that Ncan regulate expression of key proteins in PNNs and AISs and provide new insights into its role in the fine-tuning of neuronal functions.