MR
Marc Remke
Author with expertise in Gliomas
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
38
(87% Open Access)
Cited by:
12,708
h-index:
70
/
i10-index:
155
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Molecular subgroups of medulloblastoma: an international meta-analysis of transcriptome, genetic aberrations, and clinical data of WNT, SHH, Group 3, and Group 4 medulloblastomas

Marcel Kool et al.Feb 22, 2012
Medulloblastoma is the most common malignant brain tumor in childhood. Molecular studies from several groups around the world demonstrated that medulloblastoma is not one disease but comprises a collection of distinct molecular subgroups. However, all these studies reported on different numbers of subgroups. The current consensus is that there are only four core subgroups, which should be termed WNT, SHH, Group 3 and Group 4. Based on this, we performed a meta-analysis of all molecular and clinical data of 550 medulloblastomas brought together from seven independent studies. All cases were analyzed by gene expression profiling and for most cases SNP or array-CGH data were available. Data are presented for all medulloblastomas together and for each subgroup separately. For validation purposes, we compared the results of this meta-analysis with another large medulloblastoma cohort (n = 402) for which subgroup information was obtained by immunohistochemistry. Results from both cohorts are highly similar and show how distinct the molecular subtypes are with respect to their transcriptome, DNA copy-number aberrations, demographics, and survival. Results from these analyses will form the basis for prospective multi-center studies and will have an impact on how the different subgroups of medulloblastoma will be treated in the future.
0
Citation931
0
Save
0

Dissecting the genomic complexity underlying medulloblastoma

David Jones et al.Jul 24, 2012
Medulloblastoma is an aggressively growing tumour, arising in the cerebellum or medulla/brain stem. It is the most common malignant brain tumour in children, and shows tremendous biological and clinical heterogeneity. Despite recent treatment advances, approximately 40% of children experience tumour recurrence, and 30% will die from their disease. Those who survive often have a significantly reduced quality of life. Four tumour subgroups with distinct clinical, biological and genetic profiles are currently identified. WNT tumours, showing activated wingless pathway signalling, carry a favourable prognosis under current treatment regimens. SHH tumours show hedgehog pathway activation, and have an intermediate prognosis. Group 3 and 4 tumours are molecularly less well characterized, and also present the greatest clinical challenges. The full repertoire of genetic events driving this distinction, however, remains unclear. Here we describe an integrative deep-sequencing analysis of 125 tumour-normal pairs, conducted as part of the International Cancer Genome Consortium (ICGC) PedBrain Tumor Project. Tetraploidy was identified as a frequent early event in Group 3 and 4 tumours, and a positive correlation between patient age and mutation rate was observed. Several recurrent mutations were identified, both in known medulloblastoma-related genes (CTNNB1, PTCH1, MLL2, SMARCA4) and in genes not previously linked to this tumour (DDX3X, CTDNEP1, KDM6A, TBR1), often in subgroup-specific patterns. RNA sequencing confirmed these alterations, and revealed the expression of what are, to our knowledge, the first medulloblastoma fusion genes identified. Chromatin modifiers were frequently altered across all subgroups. These findings enhance our understanding of the genomic complexity and heterogeneity underlying medulloblastoma, and provide several potential targets for new therapeutics, especially for Group 3 and 4 patients.
0
Citation820
0
Save
0

Subgroup-specific structural variation across 1,000 medulloblastoma genomes

Paul Northcott et al.Jul 24, 2012
Medulloblastoma, the most common malignant paediatric brain tumour, is currently treated with nonspecific cytotoxic therapies including surgery, whole-brain radiation, and aggressive chemotherapy. As medulloblastoma exhibits marked intertumoural heterogeneity, with at least four distinct molecular variants, previous attempts to identify targets for therapy have been underpowered because of small samples sizes. Here we report somatic copy number aberrations (SCNAs) in 1,087 unique medulloblastomas. SCNAs are common in medulloblastoma, and are predominantly subgroup-enriched. The most common region of focal copy number gain is a tandem duplication of SNCAIP, a gene associated with Parkinson’s disease, which is exquisitely restricted to Group 4α. Recurrent translocations of PVT1, including PVT1-MYC and PVT1-NDRG1, that arise through chromothripsis are restricted to Group 3. Numerous targetable SCNAs, including recurrent events targeting TGF-β signalling in Group 3, and NF-κB signalling in Group 4, suggest future avenues for rational, targeted therapy. Medulloblastoma is the most common malignant brain tumour in children; having assembled over 1,000 samples the authors report that somatic copy number aberrations are common in medulloblastoma, in particular a tandem duplication of SNCAIP, a gene associated with Parkinson’s disease, which is restricted to subgroup 4α, and translocations of PVT1, which are restricted to Group 3. Medulloblastoma is the most common malignant brain tumour in children. Four papers published in the 2 August 2012 issue of Nature use whole-genome and other sequencing techniques to produce a detailed picture of the genetics and genomics of this condition. Notable findings include the identification of recurrent mutations in genes not previously implicated in medulloblastoma, with significant genetic differences associated with the four biologically distinct subgroups and clinical outcomes in each. Potential avenues for therapy are suggested by the identification of targetable somatic copy-number alterations, including recurrent events targeting TGFβ signalling in Group 3, and NF-κB signalling in Group 4 medulloblastomas.
0
Citation806
0
Save
0

Enhancer hijacking activates GFI1 family oncogenes in medulloblastoma

Paul Northcott et al.Jun 20, 2014
Medulloblastoma is a highly malignant paediatric brain tumour currently treated with a combination of surgery, radiation and chemotherapy, posing a considerable burden of toxicity to the developing child. Genomics has illuminated the extensive intertumoral heterogeneity of medulloblastoma, identifying four distinct molecular subgroups. Group 3 and group 4 subgroup medulloblastomas account for most paediatric cases; yet, oncogenic drivers for these subtypes remain largely unidentified. Here we describe a series of prevalent, highly disparate genomic structural variants, restricted to groups 3 and 4, resulting in specific and mutually exclusive activation of the growth factor independent 1 family proto-oncogenes, GFI1 and GFI1B. Somatic structural variants juxtapose GFI1 or GFI1B coding sequences proximal to active enhancer elements, including super-enhancers, instigating oncogenic activity. Our results, supported by evidence from mouse models, identify GFI1 and GFI1B as prominent medulloblastoma oncogenes and implicate ‘enhancer hijacking’ as an efficient mechanism driving oncogene activation in a childhood cancer. Focusing on two ill-characterized subtypes of medulloblastoma (group 3 and group 4), this study identifies prevalent genomic structural variants that are restricted to these two subtypes and independently bring together coding regions of GFI1 family proto-oncogenes with active enhancer elements, leading to their mutually exclusive oncogenic activation. Medulloblastoma is a highly malignant paediatric brain tumour. Here the authors focus on two ill-characterized subtypes — group 3 and group 4 — which account for the majority of paediatric cases. They identify prevalent genomic structural variants, which are restricted to these two subtypes, and bring together coding regions of proto-oncogenes, GFI1 and GFI1B, and active enhancer elements leading to oncogene activation. This work identifies 'enhancer hijacking' as an efficient mechanism driving oncogene activation in a childhood cancer.
0
Citation573
0
Save
0

Epigenomic alterations define lethal CIMP-positive ependymomas of infancy

Stephen Mack et al.Feb 1, 2014
Ependymomas are common childhood brain tumours that occur throughout the nervous system, but are most common in the paediatric hindbrain. Current standard therapy comprises surgery and radiation, but not cytotoxic chemotherapy as it does not further increase survival. Whole-genome and whole-exome sequencing of 47 hindbrain ependymomas reveals an extremely low mutation rate, and zero significant recurrent somatic single nucleotide variants. Although devoid of recurrent single nucleotide variants and focal copy number aberrations, poor-prognosis hindbrain ependymomas exhibit a CpG island methylator phenotype. Transcriptional silencing driven by CpG methylation converges exclusively on targets of the Polycomb repressive complex 2 which represses expression of differentiation genes through trimethylation of H3K27. CpG island methylator phenotype-positive hindbrain ependymomas are responsive to clinical drugs that target either DNA or H3K27 methylation both in vitro and in vivo. We conclude that epigenetic modifiers are the first rational therapeutic candidates for this deadly malignancy, which is epigenetically deregulated but genetically bland. Although genetically bland, the posterior fossa group A subgroup of ependymomas, found often in infants and associated with poor prognosis, exhibit widespread epigenetic alterations, namely a CpG island methylator phenotype; these tumours are shown to be susceptible both in vitro and in vivo to various compounds that target epigenetic modifications, such as DNA methylation and H3K27 tri-methylation. In this issue of Nature two groups present independent genomic analyses on ependymomas, a type of tumour that occurs throughout the nervous system, but most commonly in the hindbrain in children. Mack et al. found a low overall mutation rate and no significant recurrent mutations in 47 hindbrain ependymomas. But posterior fossa group B tumours, a subgroup found predominantly in infants and associated with poor prognosis, were distinguished by a CpG island methylator phenotype. This subgroup is shown to be susceptible to various compounds that target epigenetic modifications, including an EZH2 inhibitor that showed efficacy in a mouse xenograft model. Parker et al. found the C11orf95–RELA fusion gene in about 70% of supratentorial tumours, but not in other ependymoma subgroups. The gene fusions arise through chromothripsis and lead to the expression of a fusion protein that constitutively activates NF-κB signalling. In a mouse model, expression of C11orf95–RELA in neural stem cells leads to the formation of brain tumours. These findings identify NF-κB signalling as a possible therapeutic target in patients with this type of ependymoma.
0
Citation564
0
Save
Load More