ABSTRACT The O- GlcNAc transferase OGT interacts robustly with all three mammalian TET methylcytosine dioxygenases. We show here that deletion of the Ogt gene in mouse embryonic stem cells (mESC) results in a widespread increase in the TET product 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) in both euchromatic and heterochromatic compartments, with concomitant reduction of the TET substrate 5-methylcytosine (5mC) at the same genomic regions. mESC engineered to abolish the TET1-OGT interaction likewise displayed a genome-wide decrease of 5mC. DNA hypomethylation in OGT-deficient cells was accompanied by de-repression of transposable elements (TEs) predominantly located in heterochromatin, and this increase in TE expression was sometimes accompanied by increased cis -expression of genes and exons located 3’ of the expressed TE. Thus, the TET-OGT interaction prevents DNA demethylation and TE expression in heterochromatin by restraining TET activity genome-wide. We suggest that OGT protects the genome against DNA hypomethylation and impaired heterochromatin integrity, preventing the aberrant increase in TE expression observed in cancer, autoimmune-inflammatory diseases, cellular senescence and ageing.

SUMMARY Maternal obesity has been reported to be related to the neurodevelopmental disorders in offspring. However, the underlying mechanisms and effective interventions remain unclear. Here, a cross-sectional study on 778 children aged 7-14 years in two cities of China indicates that the maternal obesity is highly associated with the poorer cognition and sociality of their children. Moreover, we also find that the maternal obesity in mice disrupts the behavior and the gut microbiome in the offspring, which are alleviated by a high-fiber diet in either dams or offspring. Co-housing and feces microbiota transplantation experiments reveal a causal relationship between the reshaped microbiota and the behavioral changes. Moreover, treatment of the microbiota-derived short-chain fatty acids exhibits a similar beneficial effect on alleviating the behavioral deficits in offspring. Together, our study purports the microbiota-metabolites-brain axis as a mechanism, and high-dietary fiber intake is a promising intervention against maternal obesity-induced cognitive and social dysfunctions.

Abstract Sugars are the major product of photosynthesis and provide the stored energy and basic building blocks for all living cells. Sugars also act as dynamic signals throughout the plant life cycle to regulate growth, development and interactions with the biotic and abiotic environment. From a previous RNA-seq experiment, we have identified eight sugar-regulated WRKY transcription factor genes. Focusing on four, we find that WRKY11, WRKY17, WRKY60 and WRKY72 are upregulated by sucrose, glucose or fructose by a superoxide signalling pathway. WRKY gene expression is downregulated by 2-deoxyglucose (2-DG) or mannose, which are inhibitors of hexokinase (HXK), and in hxk1-3 mutants. Mutants in WRKY17, WRKY60 or WRKY72 have reduced hypocotyl growth in response to sucrose, but do not have altered circadian period. Our data suggest that HXK1-dependent regulation of WRKY genes by sugars represents a superoxide-activated transcriptional subnetwork that influences plant growth. Highlight WRKY11, WRKY17, WRKY60 and WRKY72 are upregulated by a sugar-activated superoxide signalling pathway in a HKX1-dependent manner. These sugar-regulated WRKYs represent a transcriptional subnetwork promoting plant growth.

Abstract Hypermucoviscosity(HMV) is a phenotype that is commonly associated with hypervirulence in Klebsiella pneumoniae . The factors that contribute to the emergence of HMV subpopulations remain unclear. In this study, eight K. pneumoniae strains were recovered from an inpatient who were hospitalized for 20 days. Three of the isolates exhibited a non-HMV phenotype, which was concomitant with increased biofilm formation and higher siderophore secretion than the other five HMV isolates. All eight isolates were highly susceptible to serum killing, albeit HMV strains were remarkably more infective than non-HMV counterparts in a mouse model of infection. Whole genome sequencing(WGS) showed that the eight isolates belonged to the K57-ST412 lineage. Average nucleotide identity(ANI) analysis indicated that eight isolates share 99.96% to 99.99% similarity and were confirmed to be the same clone. Through comparative genomics analysis, 12 non-synonymous mutations were found among these isolates, seven of which in the non-HMV variants, including rmpA (R96G) and wbap (S435R), which are assumed to be associated with the non-HMV phenotype. The mutations manB (G440L), dmsB (R193W) and tkt (A643N) occurred in HMV isolates only. RNA-Seq and RT-qPCR revealed transcripts of genes involved in transporter activity, carbohydrate metabolism and energy metabolism, including cysK , paaF , vasD , celC and fruA , to be significantly dysregulated in the non-HMV strain K201060 compared to the HMV strain K201059, suggesting a participation in HMV phenotype development. This study suggests that co-occurrence of HMV and non-HMV phenotypes in the same clonal population may be mediated by mutational mechanisms as well as by certain genes involved in transport and central metabolism. Importance K. pneumoniae with a hypermucoviscosity(HMV) phenotype is a community-acquired pathogen that associated with increased invasiveness and pathogenicity, and underlying diseases are the most common comorbid risk factors inducing metastatic complications. HMV was earlier attributed to the overproduction of capsular polysaccharide, and more data point to the possibility of several causes contribute to this bacterial phenotype. Here, we describe a unique event in which the same clonal population showed both HMV and non-HMV characteristics. Studies have demonstrated that this process is influenced by mutational processes and genes related to transport and central metabolism. These finding provide fresh insight into the mechanisms between behind co-occurrence of HMV and non-HMV phenotypes in monoclonal populations as well as potentially being critical in developing strategies to control the further spread of HMV K. pneumoniae .

ABSTRACT Klebsiella pneumoniae infection is one of the important reasons for the increased of morbidity and mortality. The main virulence factors of K. pneumoniae include capsule polysaccharide, lipopolysaccharide, fimbriae, outer membrane proteins and siderophores. BolA homologues form a broadly conserved family of proteins in prokaryotes and eukaryotes. In Escherichia coli, bolA expression is quickly induced in response to different stresses or stationary phase that rapidly adapt to changing environments. In this report, we confirmed that bolA mutant strain exhibited increased sensitivity to bile and oxidative stresses. In addition, gene deletion showed that bolA has an important role for the adherence of K. pneumoniae to host cell and establishment in mice, including liver, spleen, kidney and lung tissues, and induce the formation of liver abscess in mice. Our results also demonstrated that K. pneumoniae bolA increases the production of siderophore and virulence in Galleria mellonella larvae. Collectively, our results demonstrated that K. pneumoniae BolA is a new virulence factor which contributes to survival in different stresses and overcome host defense. These findings are helpful for the research of new treatment strategies for K. pneumoniae infection. IMPORTANCE Klebsiella pneumoniae is an important conditional pathogen causing nosocomial infections and community-acquired infections. It can resistant to multiple antibiotics, causing refractory infections and public health threat. Therefore, new treatments are required to fight the pathogen, and a better understanding of its virulence factors are needed to develop new drugs. Here, we unraveled the role of BolA in survival under different stresses and overcome host defense. Our results suggested that bolA actively contributes to cell morphology, stresses challenge, cell adhesion and siderophore production that are tightly related to bacterial virulence. Therefore, bolA mutant strain reduces the virulence of K. pneumoniae in G. mellonella larvae and its colonization ability in mice. These results reported bolA is a key virulence factor in K. pneumoniae , and they are helpful for research of new therapies to treat this increasingly problematic pathogen.

Abstract Sugars are essential metabolites for energy and anabolism that can also act as signals to regulate plant physiology and development. Experimental tools to disrupt major sugar signalling pathways are limited. We have performed a chemical screen for modifiers of activation of circadian gene expression by sugars to discover pharmacological tools to investigate and manipulate plant sugar signalling. Using a library of commercially available bioactive compounds, we identified 75 confident hits that modified the response of a circadian luciferase reporter to sucrose in dark-adapted seedlings. We validated the transcriptional effect on a subset of the hits and measured their effects on a range of sugar-dependent phenotypes for 13 of these chemicals. Chemicals were identified that appear to influence known and unknown sugar signalling pathways. Pentamidine isethionate (PI) was identified as a modifier of a sugar-activated Ca 2+ signal that acts downstream of superoxide in a metabolic signalling pathway affecting circadian rhythms, primary metabolism and plant growth. Our data provide a resource of new experimental tools to manipulate plant sugar signalling and identify novel components of these pathways.