It is well known that sleep deprivation can have cognitive consequences, including learning and memory deficits, but the mechanisms by which sleep deprivation affects brain function remain unknown. New experiments identify the cyclic AMP pathway as a functional target of sleep deprivation, specifically the impairment of cAMP/PKA-based plasticity in the hippocampus. Rescuing cAMP signalling using phosphodiesterase inhibitors also rescues the memory deficits, pointing to cAMP/PKA signalling enhancers as a possible therapeutic approach to counteract the cognitive effects of lost sleep. Sleep deprivation can have adverse cognitive effects, with one of the major consequences on the brain being memory deficits in learning models that are dependent on the hippocampus. A molecular mechanism by which brief sleep deprivation alters hippocampal function is now identified in mice; it involves the impairment of cyclic-AMP- and protein-kinase-A-dependent forms of synaptic plasticity. Millions of people regularly obtain insufficient sleep1. Given the effect of sleep deprivation on our lives, understanding the cellular and molecular pathways affected by sleep deprivation is clearly of social and clinical importance. One of the major effects of sleep deprivation on the brain is to produce memory deficits in learning models that are dependent on the hippocampus2,3,4,5. Here we have identified a molecular mechanism by which brief sleep deprivation alters hippocampal function. Sleep deprivation selectively impaired 3′, 5′-cyclic AMP (cAMP)- and protein kinase A (PKA)-dependent forms of synaptic plasticity6 in the mouse hippocampus, reduced cAMP signalling, and increased activity and protein levels of phosphodiesterase 4 (PDE4), an enzyme that degrades cAMP. Treatment of mice with phosphodiesterase inhibitors rescued the sleep-deprivation-induced deficits in cAMP signalling, synaptic plasticity and hippocampus-dependent memory. These findings demonstrate that brief sleep deprivation disrupts hippocampal function by interfering with cAMP signalling through increased PDE4 activity. Thus, drugs that enhance cAMP signalling may provide a new therapeutic approach to counteract the cognitive effects of sleep deprivation.

Brief periods of sleep loss have long-lasting consequences such as impaired memory consolidation. Structural changes in synaptic connectivity have been proposed as a substrate of memory storage. Here, we examine the impact of brief periods of sleep deprivation on dendritic structure. In mice, we find that five hours of sleep deprivation decreases dendritic spine numbers selectively in hippocampal area CA1 and increased activity of the filamentous actin severing protein cofilin. Recovery sleep normalizes these structural alterations. Suppression of cofilin function prevents spine loss, deficits in hippocampal synaptic plasticity, and impairments in long-term memory caused by sleep deprivation. The elevated cofilin activity is caused by cAMP-degrading phosphodiesterase-4A5 (PDE4A5), which hampers cAMP-PKA-LIMK signaling. Attenuating PDE4A5 function prevents changes in cAMP-PKA-LIMK-cofilin signaling and cognitive deficits associated with sleep deprivation. Our work demonstrates the necessity of an intact cAMP-PDE4-PKA-LIMK-cofilin activation-signaling pathway for sleep deprivation-induced memory disruption and reduction in hippocampal spine density.

Summary It is well established that sleep deprivation after learning impairs hippocampal memory processes and causes amnesia. It is unknown, however, whether it leads to the actual loss of information or merely suppresses the retrievability of this information stored under suboptimal conditions. Here, we reveal that hippocampal memories formed under sleep deprivation conditions can be successfully retrieved multiple days following training using optogenetic memory engram activation or treatment with the clinically-approved phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor roflumilast. Moreover, when optogenetic memory engram activation and roflumilast treatment were combined two days following training and subsequent sleep deprivation, it resulted in a more persistent memory trace that allowed for natural ( i.e. , manipulation free) retrieval several days later. Our studies in mice demonstrate that sleep deprivation does not necessarily cause memory loss, but instead leads to the suboptimal storage of information that is difficult to retrieve. We also provide proof of principle that these suboptimally stored memories can be made accessible again far beyond the learning episode and that the clinically-approved PDE4 inhibitor roflumilast may be used to successfully retrieve information thought to be lost.

Summary Sleep deprivation has a negative impact on hippocampus-dependent memory, which are thought to depend on cellular plasticity. We previously found that five hours of sleep deprivation robustly decreases dendritic spine density in the CA1 area of the hippocampus in adult male mice. However, recent work by others suggests that sleep deprivation increases the density of certain spine types on specific dendritic branches. Based on these recent findings and our previous work, we conducted a more in-depth analysis of different spine types on branches 1, 2 and 5 of both apical and basal dendrites to assess whether five hours of sleep deprivation may have previously unrecognized spine-type and branch-specific effects. This analysis shows no spine-type specific changes on branch 1 and 2 of apical dendrites after sleep deprivation. In contrast, sleep deprivation decreases the number of mushroom and branched spines on branch 5. Likewise, sleep deprivation reduces thin, mushroom, and filopodia spine density on branch 5 of the basal dendrites, without affecting spines on branch 1 and 2. Our findings indicate that sleep deprivation leads to local branch-specific reduction in the density of individual spine types, and that local effects might not reflect the overall impact of sleep deprivation on CA1 structural plasticity. Moreover, our analysis underscores that focusing on a subset of dendritic branches may lead to potential misinterpretation of the overall impact of in this case sleep deprivation on structural plasticity.

ABSTRACT Alcohol use disorder (AUD) is characterized by excessive alcohol seeking and use. Here, we investigated the molecular correlates of impaired extinction of alcohol seeking using a multidimentional mouse model of AUD. We distinguished AUD-prone and AUD-resistant mice, based on the presence of ≥ 2 or < 2 criteria of AUD and utilized RNA sequencing to identify genes that were differentially expressed in the hippocampus and amygdala of mice meeting ≥ 2 or < 2 criteria, as these brain regions are implicated in alcohol motivation, seeking, consumption and the cognitive inflexibility characteristic of AUD. Our findings revealed dysregulation of the genes associated with the actin cytoskeleton, including actin binding molecule cofilin, and impaired synaptic transmission in the hippocampi of mice meeting ≥ 2 criteria. Overexpression of cofilin in the polymorphic layer of the dentate gyrus (PoDG) inhibited ML-DG synapses, increased motivation to seek alcohol and impaired extinction of alcohol seeking, resembling the phenotype observed in mice meeting ≥ 2 criteria. Overall, our study uncovers a novel mechanism linking increased hippocampal cofilin expression with the AUD phenotype. Abstract Figure

Abstract We hypothesised that functionally active and passive states in working memory might be related to different neural mechanisms. Memoranda in active states might be maintained by persistent neural firing, whereas memoranda in passive states might be maintained through short-term synaptic plasticity. We reasoned that this might make these items differentially susceptible to interference during maintenance, and that passive items in particular might be more robust. To test this hypothesis, we gave our participants a working memory task in which one item was prioritised (active) by always probing it first, while the other item was deprioritised (passive) by always probing it second. In three experiments, we presented an interfering task during memory maintenance, in which the stimuli matched either the feature dimension of the memory items (colour or orientation), their spatial location, or both. We found that both active and passive memory items were affected by interference, to a similar extent, with overall performance being closely matched. However, we observed a qualitative difference in the nature of their representations. Specifically, featural interference seemed to produce reduced precision for active items, whereas it resulted in higher guess rates for passive items. The existence of this qualitative difference suggests that functionally active and passive working memory states may indeed map onto different neural mechanisms, even though on average they seem to be equally robust to interference.