Tumor necrosis factor-α (TNF-α) has been shown to have certain catabolic effects on fat cells and whole animals. An induction of TNF-α messenger RNA expression was observed in adipose tissue from four different rodent models of obesity and diabetes. TNF-α protein was also elevated locally and systemically. Neutralization of TNF-α in obese fa / fa rats caused a significant increase in the peripheral uptake of glucose in response to insulin. These results indicate a role for TNF-α in obesity and particularly in the insulin resistance and diabetes that often accompany obesity.

Obesity contributes to the development of type 2 diabetes, but the underlying mechanisms are poorly understood. Using cell culture and mouse models, we show that obesity causes endoplasmic reticulum (ER) stress. This stress in turn leads to suppression of insulin receptor signaling through hyperactivation of c-Jun N-terminal kinase (JNK) and subsequent serine phosphorylation of insulin receptor substrate–1 (IRS-1). Mice deficient in X-box–binding protein–1 (XBP-1), a transcription factor that modulates the ER stress response, develop insulin resistance. These findings demonstrate that ER stress is a central feature of peripheral insulin resistance and type 2 diabetes at the molecular, cellular, and organismal levels. Pharmacologic manipulation of this pathway may offer novel opportunities for treating these common diseases.

Obesity is frequently associated with insulin resistance and abnormal glucose homeostasis. Recent studies in animal models have indicated that TNF-alpha plays an important role in mediating the insulin resistance of obesity through its overexpression in fat tissue. However, the mechanisms linking obesity to insulin resistance and diabetes in humans remain largely unknown. In this study we examined the expression pattern of TNF-alpha mRNA in adipose tissues from 18 control and 19 obese premenopausal women by Northern blot analysis. TNF-alpha protein concentrations in plasma and in conditioned medium of explanted adipose tissue were measured by ELISA. Furthermore, the effects of weight reduction by dietary treatment of obesity on the adipose expression of TNF-alpha mRNA were also analyzed in nine premenopausal obese women, before and after a controlled weight-reduction program. These studies demonstrated that obese individuals express 2.5-fold more TNF-alpha mRNA in fat tissue relative to the lean controls (P < 0.001). Similar increases were also observed in adipose production of TNF-alpha protein but circulating TNF-alpha levels were extremely low or undetectable. A strong positive correlation was observed between TNF-alpha mRNA expression levels in fat tissue and the level of hyperinsulinemia (P < 0.001), an indirect measure of insulin resistance. Finally, body weight reduction in obese subjects which resulted in improved insulin sensitivity was also associated with a decrease in TNF-alpha mRNA expression (45%, P < 0.001) in fat tissue. These results suggest a role for the abnormal regulation of this cytokine in the pathogenesis of obesity-related insulin resistance.

Tumor necrosis factor-α (TNF-α) is an important mediator of insulin resistance in obesity and diabetes through its ability to decrease the tyrosine kinase activity of the insulin receptor (IR). Treatment of cultured murine adipocytes with TNF-α was shown to induce serine phosphorylation of insulin receptor substrate 1 (IRS-1) and convert IRS-1 into an inhibitor of the IR tyrosine kinase activity in vitro. Myeloid 32D cells, which lack endogenous IRS-1, were resistant to TNF-α-mediated inhibition of IR signaling, whereas transfected 32D cells that express IRS-1 were very sensitive to this effect of TNF-α. An inhibitory form of IRS-1 was observed in muscle and fat tissues from obese rats. These results indicate that TNF-α induces insulin resistance through an unexpected action of IRS-1 to attenuate insulin receptor signaling.

Endoplasmic reticulum (ER) stress is a key link between obesity, insulin resistance, and type 2 diabetes. Here, we provide evidence that this mechanistic link can be exploited for therapeutic purposes with orally active chemical chaperones. 4-Phenyl butyric acid and taurine-conjugated ursodeoxycholic acid alleviated ER stress in cells and whole animals. Treatment of obese and diabetic mice with these compounds resulted in normalization of hyperglycemia, restoration of systemic insulin sensitivity, resolution of fatty liver disease, and enhancement of insulin action in liver, muscle, and adipose tissues. Our results demonstrate that chemical chaperones enhance the adaptive capacity of the ER and act as potent antidiabetic modalities with potential application in the treatment of type 2 diabetes.

Ovarian tumors preferentially metastasize to the omentum, a peritoneal fat layer. This report proposes that the reasons for this predilection stem from the growth advantage conferred by adipocytes on ovarian cancer cells. Adipocytes seem to promote homing of cancer cells through adipokine secretion, and direct contact of the two cell types promotes metabolic changes that result in lipid transfer from adipocytes to tumor cells. Environmental-driven metabolic adaptations could be exploited to target omental metastasis. Intra-abdominal tumors, such as ovarian cancer1,2, have a clear predilection for metastasis to the omentum, an organ primarily composed of adipocytes. Currently, it is unclear why tumor cells preferentially home to and proliferate in the omentum, yet omental metastases typically represent the largest tumor in the abdominal cavities of women with ovarian cancer. We show here that primary human omental adipocytes promote homing, migration and invasion of ovarian cancer cells, and that adipokines including interleukin-8 (IL-8) mediate these activities. Adipocyte–ovarian cancer cell coculture led to the direct transfer of lipids from adipocytes to ovarian cancer cells and promoted in vitro and in vivo tumor growth. Furthermore, coculture induced lipolysis in adipocytes and β-oxidation in cancer cells, suggesting adipocytes act as an energy source for the cancer cells. A protein array identified upregulation of fatty acid–binding protein 4 (FABP4, also known as aP2) in omental metastases as compared to primary ovarian tumors, and FABP4 expression was detected in ovarian cancer cells at the adipocyte-tumor cell interface. FABP4 deficiency substantially impaired metastatic tumor growth in mice, indicating that FABP4 has a key role in ovarian cancer metastasis. These data indicate adipocytes provide fatty acids for rapid tumor growth, identifying lipid metabolism and transport as new targets for the treatment of cancers where adipocytes are a major component of the microenvironment.

Insulin resistance is a common problem associated with infections and cancer and, most importantly, is the central component of non-insulin-dependent diabetes mellitus. We have recently shown that tumor necrosis factor (TNF) alpha is a key mediator of insulin resistance in animal models of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Here, we investigate how TNF-alpha interferes with insulin action. Chronic exposure of adipocytes to low concentrations of TNF-alpha strongly inhibits insulin-stimulated glucose uptake. Concurrently, TNF-alpha treatment causes a moderate decrease in the insulin-stimulated autophosphorylation of the insulin receptor (IR) and a dramatic decrease in the phosphorylation of IR substrate 1, the major substrate of the IR in vivo. The IR isolated from TNF-alpha-treated cells is also defective in the ability to autophosphorylate and phosphorylate IR substrate 1 in vitro. These results show that TNF-alpha directly interferes with the signaling of insulin through its receptor and consequently blocks biological actions of insulin.

Autophagy is a homeostatic process involved in the bulk degradation of cytoplasmic components, including damaged organelles and proteins. In both genetic and dietary models of obesity, we observed a severe downregulation of autophagy, particularly in Atg7 expression levels in liver. Suppression of Atg7 both in vitro and in vivo resulted in defective insulin signaling and elevated ER stress. In contrast, restoration of the Atg7 expression in liver resulted in dampened ER stress, enhanced hepatic insulin action, and systemic glucose tolerance in obese mice. The beneficial action of Atg7 restoration in obese mice could be completely prevented by blocking a downstream mediator, Atg5, supporting its dependence on autophagy in regulating insulin action. Our data demonstrate that autophagy is an important regulator of organelle function and insulin signaling and that loss of autophagy is a critical component of defective insulin action seen in obesity.

Dysregulation of lipid metabolism in individual tissues leads to systemic disruption of insulin action and glucose metabolism. Utilizing quantitative lipidomic analyses and mice deficient in adipose tissue lipid chaperones aP2 and mal1, we explored how metabolic alterations in adipose tissue are linked to whole-body metabolism through lipid signals. A robust increase in de novo lipogenesis rendered the adipose tissue of these mice resistant to the deleterious effects of dietary lipid exposure. Systemic lipid profiling also led to identification of C16:1n7-palmitoleate as an adipose tissue-derived lipid hormone that strongly stimulates muscle insulin action and suppresses hepatosteatosis. Our data reveal a lipid-mediated endocrine network and demonstrate that adipose tissue uses lipokines such as C16:1n7-palmitoleate to communicate with distant organs and regulate systemic metabolic homeostasis.