The incidence of disorders of development of the male reproductive tract has more than doubled in the past 30-50 years while sperm counts have declined by about half. Similar abnormalities occur in the sons of women exposed to diethylstilbestrol (DES) during pregnancy and can be induced in animals by brief exposure to exogenous oestrogen/DES during pregnancy. We argue that the increasing incidence of reproductive abnormalities in the human male may be related to increased oestrogen exposure in utero, and identify mechanisms by which this exposure could occur.

An endocrine-disrupting chemical (EDC) is an exogenous chemical, or mixture of chemicals, that can interfere with any aspect of hormone action. The potential for deleterious effects of EDC must be considered relative to the regulation of hormone synthesis, secretion, and actions and the variability in regulation of these events across the life cycle. The developmental age at which EDC exposures occur is a critical consideration in understanding their effects. Because endocrine systems exhibit tissue-, cell-, and receptor-specific actions during the life cycle, EDC can produce complex, mosaic effects. This complexity causes difficulty when a static approach to toxicity through endocrine mechanisms driven by rigid guidelines is used to identify EDC and manage risk to human and wildlife populations. We propose that principles taken from fundamental endocrinology be employed to identify EDC and manage their risk to exposed populations. We emphasize the importance of developmental stage and, in particular, the realization that exposure to a presumptive “safe” dose of chemical may impact a life stage when there is normally no endogenous hormone exposure, thereby underscoring the potential for very low-dose EDC exposures to have potent and irreversible effects. Finally, with regard to the current program designed to detect putative EDC, namely, the Endocrine Disruptor Screening Program, we offer recommendations for strengthening this program through the incorporation of basic endocrine principles to promote further understanding of complex EDC effects, especially due to developmental exposures.

A double-blind, placebo-controlled, crossover study on the effects of 4 months' growth hormone (GH) treatment was carried out in 22 GH-deficient adults (8 women, 14 men; mean [SEM] age 23.8 [1.2] years). 1 patient was withdrawn because of oedema. Mean total body weight of the other 21 did not change, whereas mean muscle volume of the thigh, estimated by computerised tomography (CT), was significantly higher after GH than after placebo (70.0 [3.7] vs 66.3 [3.1] ml/0.8 cm cross-sectional slice). The mean adipose tissue volume of the thigh and subscapular skinfold thickness fell significantly during GH treatment. Growth hormone caused a small increase in the isometric strength of the quadriceps muscles and a significant rise in exercise capacity (60.8 [7.2] vs 54.2 [6.6] kJ). The heart rate both at rest and after maximum exercise was low during the placebo period and increased significantly during GH treatment. Blood pressure and echocardiographic wall mass of the left ventricle did not change during the study. Growth hormone increased both mean glomerular filtration rate and renal plasma flow from a subnormal level on placebo to a level comparable with that of an age-matched control group. The filtration fraction did not change. Urinary albumin excretion was in the low normal range and was not affected by GH treatment. Finally, GH treatment normalised mean circulating levels of insulin-like growth factor 1 (IGF-1), which were low after the placebo period (96 [9] micrograms/l placebo; 224 [28] micrograms/l GH). These findings suggest that GH, in a conventional replacement dose, has several potentially beneficial effects in GH-deficient adults and therefore encourage future long-term trials.

ObjectiveTo examine the relationship between body mass index (BMI) and semen quality among young men from the general population.DesignCross-sectional study.SettingDanish young men were approached when they attended a compulsory physical examination to determine their fitness for military service.Patient(s)From 1996–1998, 1,558 (19%) young men (mean age 19 years) volunteered.Main outcome measure(s)Semen volume (in milliliters), sperm concentration (in million per milliliter), percentage of motile spermatozoa, percentage of spermatozoa with normal morphology, total sperm count (in million), and testis size (in milliliters). In addition, serum reproductive hormones were measured.Result(s)Serum T, sex hormone-binding globulin (SHBG), and inhibin B all decreased with increasing BMI, whereas free androgen index and E2 increased with increasing BMI. Serum FSH was higher among slim men. After control for confounders, men with a BMI <20 kg/m2 had a reduction in sperm concentration and total sperm count of 28.1% (95% confidence interval [CI] 8.3%–47.9%) and 36.4% (95% CI 14.6%–58.3%), respectively, and men with a BMI >25 kg/m2 had a reduction in sperm concentration and total sperm count of 21.6% (95% CI 4.0%–39.4%) and 23.9% (95% CI 4.7%–43.2%), respectively, compared to men with BMI between 20–25 kg/m2. Percentages of normal spermatozoa were reduced, although not significantly, among men with high or low BMI. Semen volume and percentage of motile spermatozoa were not affected by BMI.Conclusion(s)High or low BMI was associated with reduced semen quality. It remains to be seen whether the increasing occurrence of obesity in the Western world may contribute to an epidemic of poor semen quality registered in some of the same countries. If so, some cases of subfertility may be preventable. To examine the relationship between body mass index (BMI) and semen quality among young men from the general population. Cross-sectional study. Danish young men were approached when they attended a compulsory physical examination to determine their fitness for military service. From 1996–1998, 1,558 (19%) young men (mean age 19 years) volunteered. Semen volume (in milliliters), sperm concentration (in million per milliliter), percentage of motile spermatozoa, percentage of spermatozoa with normal morphology, total sperm count (in million), and testis size (in milliliters). In addition, serum reproductive hormones were measured. Serum T, sex hormone-binding globulin (SHBG), and inhibin B all decreased with increasing BMI, whereas free androgen index and E2 increased with increasing BMI. Serum FSH was higher among slim men. After control for confounders, men with a BMI <20 kg/m2 had a reduction in sperm concentration and total sperm count of 28.1% (95% confidence interval [CI] 8.3%–47.9%) and 36.4% (95% CI 14.6%–58.3%), respectively, and men with a BMI >25 kg/m2 had a reduction in sperm concentration and total sperm count of 21.6% (95% CI 4.0%–39.4%) and 23.9% (95% CI 4.7%–43.2%), respectively, compared to men with BMI between 20–25 kg/m2. Percentages of normal spermatozoa were reduced, although not significantly, among men with high or low BMI. Semen volume and percentage of motile spermatozoa were not affected by BMI. High or low BMI was associated with reduced semen quality. It remains to be seen whether the increasing occurrence of obesity in the Western world may contribute to an epidemic of poor semen quality registered in some of the same countries. If so, some cases of subfertility may be preventable.

Background Semen analysis is part of the routine assessment of infertile couples. WHO defines a sperm concentration above 20×106 per mL seminal fluid as normal. We studied the association between semen quality and the probability of conception in a single menstrual cycle in Danish couples with no previous reproductive experience. Methods In 1992–94, we invited 52 255 trades-union members aged 20–35 years, who lived with a partner and had no children to take part in the study; 430 couples agreed. The couples discontinued use of contraception, and were followed up for six menstrual cycles or until a pregnancy was verified within this period. Each man was asked to provide a semen sample at enrolment (which was analysed without freezing). Women kept a daily record of vaginal bleeding and sexual activity. The association between semen quality and likelihood of pregnancy was assessed by logistic regression, adjusted for sexual activity and female factors associated with low fertility. Results There were 256 (59·5%) pregnancies among the 430 couples: 165 (65·0%) among those with a sperm concentration of 40×106/mL or more and 84 (51·2%) among those with lower sperm concentrations. The probability of conception increased with increasing sperm concentration up to 40×106/mL, but any higher sperm density was not associated with additional likelihood of pregnancy. The proportion of sperm with normal morphology was strongly related to likelihood of pregnancy independently of sperm concentration. Semen volume and motility were of limited value in pregnancy prediction. Interpretation Our study suggests that the current WHO guidelines for normal semen quality should be used with caution. Some men with sperm counts above the lower limit of the normal range defined by WHO may in fact be subfertile.

Phthalates adversely affect the male reproductive system in animals. We investigated whether phthalate monoester contamination of human breast milk had any influence on the postnatal surge of reproductive hormones in newborn boys as a sign of testicular dysgenesis.DesignWe obtained biologic samples from a prospective Danish–Finnish cohort study on cryptorchidism from 1997 to 2001. We analyzed individual breast milk samples collected as additive aliquots 1–3 months postnatally (n = 130; 62 cryptorchid/68 healthy boys) for phthalate monoesters [mono-methyl phthalate (mMP), mono-ethyl phthalate (mEP), mono-n-butyl phthalate (mBP), mono-benzyl phthalate (mBzP), mono-2-ethylhexyl phthalate (mEHP), mono-isononyl phthalate (miNP)]. We analyzed serum samples (obtained in 74% of all boys) for gonadotropins, sex-hormone binding globulin (SHBG), testosterone, and inhibin B.ResultsAll phthalate monoesters were found in breast milk with large variations [medians (minimum–maximum)]: mMP 0.10 (< 0.01–5.53 μg/L), mEP 0.95 (0.07–41.4 μg/L), mBP 9.6 (0.6–10,900 μg/L), mBzP 1.2 (0.2–26 μg/L), mEHP 11 (1.5–1,410 μg/L), miNP 95 (27–469 μg/L). Finnish breast milk had higher concentrations of mBP, mBzP, mEHP, and Danish breast milk had higher values for miNP (p = 0.0001–0.056). No association was found between phthalate monoester levels and cryptorchidism. However, mEP and mBP showed positive correlations with SHBG (r = 0.323, p = 0.002 and r = 0.272, p = 0.01, respectively); mMP, mEP, and mBP with LH:free testosterone ratio (r = 0.21–0.323, p = 0.002–0.044) and miNP with luteinizing hormone (r = 0.243, p = 0.019). mBP was negatively correlated with free testosterone (r = −0.22, p = 0.033). Other phthalate monoesters showed similar but nonsignificant tendencies.ConclusionsOur data on reproductive hormone profiles and phthalate exposures in newborn boys are in accordance with rodent data and suggest that human Leydig cell development and function may also be vulnerable to perinatal exposure to some phthalates. Our findings are also in line with other recent human data showing incomplete virilization in infant boys exposed to phthalates prenatally.

Leptin, the product of the ob gene, is thought to play a key role in the regulation of body fat mass. Beyond this function, it appears to be an integral component of various hypothalamo-pituitary-endocrine feedback loops. Because childhood and puberty are periods of major metabolic and endocrine changes, leptin levels and various hormonal parameters were investigated in a large cohort of healthy children and adolescents (312 males, 401 females, age 5.8–19.9 yr). For this purpose, a specific and sensitive RIA was developed that allowed the accurate measurement of low leptin levels in young lean children. With this assay, leptin proved to be a comparatively stable protein under common conditions of blood sampling and storage. Leptin levels increased in girls with age (r = 0.47, P < 0.0001), but decreased in boys (r =− 0.34, P < 0.0001). An analysis according to pubertal stage showed a steady increase in girls between 2.51 μg/L (median) at Tanner stage 1 to 6.24 μg/L at Tanner stage 5. In boys, leptin levels were highest at Tanner stage 2 (2.19 μg/L) and declined thereafter to 0.71 μg/L at Tanner stage 5. A strong exponential relationship was observed for leptin levels with body mass index (BMI) and percentage body fat as determined by bioelectric impedance measurements in a subgroup of subjects. This relationship was similar between boys and girls at Tanner stages 1 and 2. In boys, there was a significant decline of leptin at a given BMI with further progression of puberty that was much less pronounced in girls. Although the relative increase of leptin with BMI and percent body fat was the same in both genders, the absolute values at a given BMI or percent body fat were significantly lower in boys in late puberty and in adolescents. In boys, but not in girls, there was an inverse correlation with testosterone concentrations (r = −0.43, P < 0.0001), which explained 10.5% of the variation of leptin levels in a multiple regression model. Since BMI proved to be the major influencing variable, reference ranges were constructed using a best-fit regression line of the form leptin = a*e(b*BMI) and stratifying ranges according to gender and pubertal stage. In conclusion, these data suggest that 1) plasma leptin levels increase in girls and decrease in boys after Tanner stage 2 as the pubertal development proceeds; 2) they show a significant gender difference especially in late puberty and adolescence, even after adjustment for BMI or percent body fat; 3) the lower levels in males may be explained at least in part by a suppressive effect of androgens; 4) reference ranges with BMI as the independent variable should be stratified according to gender and pubertal stage.

Recent publications showing unexpectedly early breast development in American girls created debate worldwide. However, secular trend analyses are often limited by poor data comparability among studies performed by different researchers in different time periods and populations. Here we present new European data systematically collected from the same region and by 1 research group at the beginning and end of the recent 15-year period.Girls (N = 2095) aged 5.6 to 20.0 years were studied in 1991-1993 (1991 cohort; n = 1100) and 2006-2008 (2006 cohort; n = 995). All girls were evaluated by palpation of glandular breast, measurement of height and weight, and blood sampling (for estradiol, luteinizing hormone, and follicle-stimulating hormone). Age distribution at entering pubertal breast stages 2 through 5, pubic hair stages 2 through 5, and menarche was estimated for the 2 cohorts.Onset of puberty, defined as mean estimated age at attainment of glandular breast tissue (Tanner breast stage 2+), occurred significantly earlier in the 2006 cohort (estimated mean age: 9.86 years) when compared with the 1991 cohort (estimated mean age: 10.88 years). The difference remained significant after adjustment for BMI. Estimated ages at menarche were 13.42 and 13.13 years in the 1991 and 2006 cohorts, respectively. Serum follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone did not differ between the 2 cohorts at any age interval, whereas significantly lower estradiol levels were found in 8- to 10-year-old girls from the 2006 cohort compared with similarly aged girls from the 1991 cohort.We found significantly earlier breast development among girls born more recently. Alterations in reproductive hormones and BMI did not explain these marked changes, which suggests that other factors yet to be identified may be involved.

Irregular working hours, including working at night, have serious psychological and physiological effects. In a nationwide population-based case-control study, we investigated the breast cancer risk among 30- to 54-year-old Danish women who worked predominantly at night. Individual employment histories were reconstructed back to 1964 for each of 7035 women with breast cancer and their individually matched controls from the records of a nationwide pension scheme with compulsory membership. Odds ratios, including 5 years of induction time and adjusted for socio-economic status, age at the birth of first and last child and number of children, were estimated by conditional logistic regression analysis. The odds ratio for breast cancer among women who worked at night at least half of a year was 1.5 (95% confidence interval, 1.2 to 1.7), and there was a tendency to increasing odds ratio by increasing duration of nighttime employment.

Recent reports have indicated a decrease in semen quality of men in some countries, and suggested regional differences. A study was undertaken of semen samples from 1082 fertile men from four European cities (Copenhagen, Denmark; Paris, France; Edinburgh, Scotland; and Turku, Finland). Semen analysis was standardized, inter-laboratory differences in assessment of sperm concentration were evaluated, and morphology assessment centralized. Lowest sperm concentrations and total counts were detected for Danish men, followed by French and Scottish men. Finnish men had the highest sperm counts. Men from Edinburgh had the highest proportion of motile spermatozoa, followed by men from Turku, Copenhagen and Paris. Only the differences between Paris/Edinburgh and Paris/Turku were statistically significant (P < 0.003 and P < 0.002 respectively). No significant differences in morphology were detected. A general seasonal variation in sperm concentration (summer 70% of winter) and total sperm count (summer 72% of winter) was detected. Semen quality of a 'standardized' man (30 years old, fertile, ejaculation abstinence of 96 h) were estimated. Typically, sperm concentrations (x 10(6)/ml) for winter/summer were: Turku 132/93; Edinburgh 119/84; Paris 103/73; and Copenhagen 98/69. These differences in semen quality may indicate different environmental exposures or lifestyle changes in the four populations. However, it remains to be seen whether such changes can account for these differences. These data may also serve as a reference point for future studies on time trends in semen quality in Europe.