Brain network hubs are both highly connected and highly inter-connected, forming a critical communication backbone for coherent neural dynamics. The mechanisms driving this organization are poorly understood. Using diffusion-weighted imaging in twins, we identify a major role for genes, showing that they preferentially influence connectivity strength between network hubs of the human connectome. Using transcriptomic atlas data, we show that connected hubs demonstrate tight coupling of transcriptional activity related to metabolic and cytoarchitectonic similarity. Finally, comparing over thirteen generative models of network growth, we show that purely stochastic processes cannot explain the precise wiring patterns of hubs, and that model performance can be improved by incorporating genetic constraints. Our findings indicate that genes play a strong and preferential role in shaping the functionally valuable, metabolically costly connections between connectome hubs.

Abstract Recent years have seen a surge in the use of diffusion MRI to map connectomes in humans, paralleled by a similar increase in processing and analysis choices. Yet these different steps and their effects are rarely compared systematically. Here, in a healthy young adult population (n=294), we characterized the impact of a range of analysis pipelines on one widely studied property of the human connectome; its degree distribution. We evaluated the effects of 40 pipelines (comparing common choices of parcellation, streamline seeding, tractography algorithm, and streamline propagation constraint) and 44 group-representative connectome reconstruction schemes on highly connected hub regions. We found that hub location is highly variable between pipelines. The choice of parcellation has a major influence on hub architecture, and hub connectivity is highly correlated with regional surface area in most of the assessed pipelines (ρ>0.70 in 69% of the pipelines), particularly when using weighted networks. Overall, our results demonstrate the need for prudent decision-making when processing diffusion MRI data, and for carefully considering how different processing choices can influence connectome organization. Author Summary The increasing use of diffusion MRI for mapping white matter connectivity has been matched by a similar increase in the number of ways to process the diffusion data. Here, we assess how diffusion processing affects hubs across 1760 pipeline variations. Many processing pipelines do not show a high concentration of connectivity within hubs. When present, hub location and distribution vary based on processing choices. The choice of probabilistic or deterministic tractography has a major impact on hub location and strength. Finally, node strength in weighted networks can correlate highly with node size. Overall, our results illustrate the need for prudent decision-making when processing and interpreting diffusion MRI data. Code and data availability All the data used in this study is openly available on Figshare at https://doi.org/10.26180/c.6352886.v1 . Scripts to analyze these data are available on GitHub at https://github.com/BMHLab/DegreeVariability . Competing Interests The authors declare that they have no competing interests.

Abstract While cortical patterning has been a perennial research topic in neuroscience, the mechanism for its consequence, namely functional specialization at the macro scale, remains an open question in the human brain. Here, we focused on age-dependent changes of resting-state thalamocortical connectivity to investigate its role in the emergence of large-scale functional networks across infancy, childhood and young adulthood. We found that the thalamocortical connectivity during infancy reflects an early differentiation of sensorimotor networks and genetically-influenced axonal projection. This initial role of the thalamus, however, seems to change during childhood, by establishing connectivity with the salience network and decoupling externally- and internally-oriented functional processes. Developmental simulation and perturbation analyses corroborated these findings, demonstrating the highest contribution of thalamic connectivity, especially in the later age of youth, in the formation of key characteristics of the mature brain, such as functional gradient and cortical hierarchy. Our study highlights a developmentally shifting role of the thalamus in orchestrating complex brain organization and its potential implications for developmental conditions characterized by compromised internal and external processing.

Large-scale dynamics of the brain are routinely modelled using systems of nonlinear dynamical equations that describe the evolution of population-level activity, with distinct neural populations often coupled according to an empirically measured structural connection matrix. This modelling approach has been used to generate insights into the neural underpinnings of spontaneous brain dynamics, as recorded with techniques such as resting state functional MRI (fMRI). In fMRI, researchers have many degrees of freedom in the way that they can process the data and recent evidence indicates that the choice of pre-processing steps can have a major effect on empirical estimates of functional connectivity. However, the potential influence of such variations on modelling results are seldom considered. Here we show, using three popular whole-brain dynamical models, that different choices during fMRI preprocessing can dramatically affect model fits and interpretations of findings. Critically, we show that the ability of these models to accurately capture patterns in fMRI dynamics is mostly driven by the degree to which they fit global signals rather than interesting sources of coordinated neural dynamics. We show that widespread deflections can arise from simple global synchronisation. We introduce a simple two-parameter model that captures these fluctuations and which performs just as well as more complex, multi-parameter biophysical models. From our combined analyses of data and simulations, we describe benchmarks to evaluate model fit and validity. Although most models are not resilient to denoising, we show that relaxing the approximation of homogeneous neural populations by more explicitly modelling inter-regional effective connectivity can improve model accuracy at the expense of increased model complexity. Our results suggest that many complex biophysical models may be fitting relatively trivial properties of the data, and underscore a need for tighter integration between data quality assurance and model development.

The thalamus enables key sensory, motor, emotive, and cognitive processes via connections to the cortex. These projection patterns are traditionally considered to originate from discrete thalamic nuclei, however recent work showing gradients of molecular and connectivity features in the thalamus suggests the organisation of thalamocortical connections occurs along a continuous dimension. By performing a joint decomposition of densely sampled gene expression and non-invasive diffusion tractography in the adult human thalamus, we define a principal axis of genetic and connectomic variation along a medial-lateral thalamic gradient. Projections along this axis correspond to an anterior-posterior cortical pattern and are aligned with electrophysiological properties of the cortex. The medial-lateral axis demonstrates phylogenetic conservation, reflects transitions in neuronal subtypes, and shows associations with neurodevelopment and common brain disorders. This study provides evidence for a supra-nuclear axis of thalamocortical organisation characterised by a graded transition in molecular properties and anatomical connectivity.

Head motion is a major confounding factor in neuroimaging studies. While numerous studies have investigated how motion impacts estimates of functional connectivity, the effects of motion on structural connectivity measured using diffusion MRI have not received the same level of attention, despite the fact that, like functional MRI, diffusion MRI relies on elaborate preprocessing pipelines that require multiple choices at each step. Here, we report a comprehensive analysis of how these choices influence motion-related contamination of structural connectivity estimates. Using a healthy adult sample (N = 252), we evaluated 240 different preprocessing pipelines, devised using plausible combinations of different choices related to explicit head motion correction, tractography propagation algorithms, track seeding methods, track termination constraints, quantitative metrics derived for each connectome edge, and parcellations. We found that an approach to motion correction that includes outlier replacement and within-slice volume correction led to a dramatic reduction in cross-subject correlations between head motion and structural connectivity strength, and that motion contamination is more severe when quantifying connectivity strength using mean tract fractional anisotropy rather than streamline count. We also show that the choice of preprocessing strategy can significantly influence subsequent inferences about network organization, with the location of network hubs varying considerably depending on the specific preprocessing steps applied. Our findings indicate that the impact of motion on structural connectivity can be successfully mitigated using recent motion-correction algorithms that include outlier replacement and within-slice motion correction.

Intrinsic timescales of activity fluctuations vary hierarchically across the brain. This variation reflects a broad gradient of functional specialization in information storage and processing, with integrative association areas displaying slower timescales that are thought to reflect longer temporal processing windows. The organization of timescales across the brain is associated with cognitive function, disrupted in disease, and distinctive between individuals, but we do not yet understand how the temporal properties of activity dynamics are shaped by the brain's underlying structural-connectivity network. Using resting-state fMRI and diffusion MRI data from 100 healthy individuals from the Human Connectome Project, here we show that the timescale of spontaneous resting-state fMRI dynamics increases with the structural connectivity strength of a cortical area, matching recent results in the mouse brain. Our results hold at the level of individuals and are robust to a range of cortical parcellations. Beyond measurements of timescale, we establish a diverse BOLD dynamical signature through a comprehensive comparison to over 6000 time-series features, highlighting a wide range of interesting new temporal properties of BOLD dynamics that include measures of time-series stationarity and occurrence frequencies of symbolic motifs. Our findings demonstrate a conserved property of mouse and human brain organization, in which a brain region's spontaneous activity fluctuations are closely related to their surrounding structural scaffold.

Abstract Brain regions vary in their molecular and cellular composition, but how this heterogeneity shapes neuronal dynamics is unclear. Here, we investigate the dynamical consequences of regional heterogeneity using a biophysical model of whole-brain functional magnetic resonance imaging (MRI) dynamics in humans. We show that models in which transcriptional variations in excitatory and inhibitory receptor (E:I) gene expression constrain regional heterogeneity more accurately reproduce the spatiotemporal structure of empirical functional connectivity estimates than do models constrained by global gene expression profiles and MRI-derived estimates of myeloarchitecture. We further show that regional heterogeneity is essential for yielding both ignition-like dynamics, which are thought to support conscious processing, and a wide variance of regional activity timescales, which supports a broad dynamical range. We thus identify a key role for E:I heterogeneity in generating complex neuronal dynamics and demonstrate the viability of using transcriptional data to constrain models of large-scale brain function.

Abstract The third trimester of human gestation is characterised by rapid increases in brain volume and cortical surface area. A growing catalogue of cells in the prenatal brain has revealed remarkable molecular diversity across cortical areas. 1,2 Despite this, little is known about how this translates into the patterns of differential cortical expansion observed in humans during the latter stages of gestation. Here we present a new resource, μBrain, to facilitate knowledge translation between molecular and anatomical descriptions of the prenatal developing brain. Built using generative artificial intelligence, μBrain is a three-dimensional cellular-resolution digital atlas combining publicly-available serial sections of the postmortem human brain at 21 weeks gestation 3 with bulk tissue microarray data, sampled across 29 cortical regions and 5 transient tissue zones. 4 Using μBrain, we evaluate the molecular signatures of preferentially-expanded cortical regions during human gestation, quantified in utero using magnetic resonance imaging (MRI). We find that differences in the rates of expansion across cortical areas during gestation respect anatomical and evolutionary boundaries between cortical types 5 and are founded upon extended periods of upper-layer cortical neuron migration that continue beyond mid-gestation. We identify a set of genes that are upregulated from mid-gestation and highly expressed in rapidly expanding neocortex, which are implicated in genetic disorders with cognitive sequelae. Our findings demonstrate a spatial coupling between areal differences in the timing of neurogenesis and rates of expansion across the neocortical sheet during the prenatal epoch. The μBrain atlas is available from: https://garedaba.github.io/micro-brain/ and provides a new tool to comprehensively map early brain development across domains, model systems and resolution scales.