We performed a systematic, large-scale analysis of human protein complexes comprising gene products implicated in many different categories of human disease to create a phenome-interactome network. This was done by integrating quality-controlled interactions of human proteins with a validated, computationally derived phenotype similarity score, permitting identification of previously unknown complexes likely to be associated with disease. Using a phenomic ranking of protein complexes linked to human disease, we developed a Bayesian predictor that in 298 of 669 linkage intervals correctly ranks the known disease-causing protein as the top candidate, and in 870 intervals with no identified disease-causing gene, provides novel candidates implicated in disorders such as retinitis pigmentosa, epithelial ovarian cancer, inflammatory bowel disease, amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer disease, type 2 diabetes and coronary heart disease. Our publicly available draft of protein complexes associated with pathology comprises 506 complexes, which reveal functional relationships between disease-promoting genes that will inform future experimentation.

The simple fact that proteins are built from 20 amino acids while DNA only contains four different bases, means that the ‘signal-to-noise ratio’ in protein sequence alignments is much better than in alignments of DNA. Besides this information-theoretical advantage, protein alignments also benefit from the information that is implicit in empirical substitution matrices such as BLOSUM-62. Taken together with the generally higher rate of synonymous mutations over non-synonymous ones, this means that the phylogenetic signal disappears much more rapidly from DNA sequences than from the encoded proteins. It is therefore preferable to align coding DNA at the amino acid level and it is for this purpose we have constructed the program RevTrans. RevTrans constructs a multiple DNA alignment by: (i) translating the DNA; (ii) aligning the resulting peptide sequences; and (iii) building a multiple DNA alignment by ‘reverse translation’ of the aligned protein sequences. In the resulting DNA alignment, gaps occur in groups of three corresponding to entire codons, and analogous codon positions are therefore always lined up. These features are useful when constructing multiple DNA alignments for phylogenetic analysis. RevTrans also accepts user-provided protein alignments for greater control of the alignment process. The RevTrans web server is freely available at http://www.cbs.dtu.dk/services/RevTrans/.

The bacteria Yersinia pestis is the etiological agent of plague and has caused human pandemics with millions of deaths in historic times. How and when it originated remains contentious. Here, we report the oldest direct evidence of Yersinia pestis identified by ancient DNA in human teeth from Asia and Europe dating from 2,800 to 5,000 years ago. By sequencing the genomes, we find that these ancient plague strains are basal to all known Yersinia pestis. We find the origins of the Yersinia pestis lineage to be at least two times older than previous estimates. We also identify a temporal sequence of genetic changes that lead to increased virulence and the emergence of the bubonic plague. Our results show that plague infection was endemic in the human populations of Eurasia at least 3,000 years before any historical recordings of pandemics.

For thousands of years the Eurasian steppes have been a centre of human migrations and cultural change. Here we sequence the genomes of 137 ancient humans (about 1× average coverage), covering a period of 4,000 years, to understand the population history of the Eurasian steppes after the Bronze Age migrations. We find that the genetics of the Scythian groups that dominated the Eurasian steppes throughout the Iron Age were highly structured, with diverse origins comprising Late Bronze Age herders, European farmers and southern Siberian hunter-gatherers. Later, Scythians admixed with the eastern steppe nomads who formed the Xiongnu confederations, and moved westward in about the second or third century bc, forming the Hun traditions in the fourth–fifth century ad, and carrying with them plague that was basal to the Justinian plague. These nomads were further admixed with East Asian groups during several short-term khanates in the Medieval period. These historical events transformed the Eurasian steppes from being inhabited by Indo-European speakers of largely West Eurasian ancestry to the mostly Turkic-speaking groups of the present day, who are primarily of East Asian ancestry. Sequences of 137 ancient and 502 modern human genomes illuminate the population history of the Eurasian steppes after the Bronze Age and document the replacement of Indo-European speakers of West Eurasian ancestry by Turkic-speaking groups of East Asian ancestry.

Reduced intake of n−3 long-chain polyunsaturated fatty acids (LCPUFAs) may be a contributing factor to the increasing prevalence of wheezing disorders. We assessed the effect of supplementation with n−3 LCPUFAs in pregnant women on the risk of persistent wheeze and asthma in their offspring.

The var gene encoded hyper-variable Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1) family mediates cytoadhesion of infected erythrocytes to human endothelium. Antibodies blocking cytoadhesion are important mediators of malaria immunity acquired by endemic populations. The development of a PfEMP1 based vaccine mimicking natural acquired immunity depends on a thorough understanding of the evolved PfEMP1 diversity, balancing antigenic variation against conserved receptor binding affinities. This study redefines and reclassifies the domains of PfEMP1 from seven genomes. Analysis of domains in 399 different PfEMP1 sequences allowed identification of several novel domain classes, and a high degree of PfEMP1 domain compositional order, including conserved domain cassettes not always associated with the established group A–E division of PfEMP1. A novel iterative homology block (HB) detection method was applied, allowing identification of 628 conserved minimal PfEMP1 building blocks, describing on average 83% of a PfEMP1 sequence. Using the HBs, similarities between domain classes were determined, and Duffy binding-like (DBL) domain subclasses were found in many cases to be hybrids of major domain classes. Related to this, a recombination hotspot was uncovered between DBL subdomains S2 and S3. The VarDom server is introduced, from which information on domain classes and homology blocks can be retrieved, and new sequences can be classified. Several conserved sequence elements were found, including: (1) residues conserved in all DBL domains predicted to interact and hold together the three DBL subdomains, (2) potential integrin binding sites in DBLα domains, (3) an acylation motif conserved in group A var genes suggesting N-terminal N-myristoylation, (4) PfEMP1 inter-domain regions proposed to be elastic disordered structures, and (5) several conserved predicted phosphorylation sites. Ideally, this comprehensive categorization of PfEMP1 will provide a platform for future studies on var/PfEMP1 expression and function.

Abstract The gut microbiome (GM) is shaped through infancy and plays a major role in determining susceptibility to chronic inflammatory diseases later in life. Bacteriophages (phages) are known to modulate bacterial populations in numerous ecosystems, including the gut. However, virome data is difficult to analyse because it mostly consists of unknown viruses, i.e. viral dark matter. Here, we manually resolved the viral dark matter in the largest human virome study published to date. Fecal viromes from a cohort of 647 infants at 1 year of age were deeply sequenced and analysed through successive rounds of clustering and curation. We uncovered more than ten thousand viral species distributed over 248 viral families falling within 17 viral order-level clades. Most of the defined viral families and orders were novel and belonged to the Caudoviricetes viral class. Bacterial hosts were predicted for 79% of the viral species using CRISPR spacers, including those in metagenomes from the same fecal samples. While Bacteroides -infecting Crassphages were present, novel viral families were more predominant, including phages infecting Clostridiales and Bifidobacterium . Phage lifestyles were determined for more than three thousand caudoviral species. Lifestyles were homogeneous at the family level for 149 Caudoviricetes families, including 32 families that were found to be virulent, while 117 were temperate. Virulent phage families were more abundant but temperate ones were more diverse and widespread. Together, the viral families found in this study represent a major expansion of existing bacteriophage taxonomy.

Abstract The origins of viral pathogens and the age of their association with humans remains largely elusive. To date, there is no direct evidence about the diversity of viral infections in early modern humans pre-dating the Holocene. We recovered two near-complete genomes (5.2X and 0.7X) of human adenovirus C (HAdV-C), as well as low-coverage genomes from four distinct species of human herpesvirus obtained from two 31,630-year-old milk teeth excavated at Yana, in northeastern Siberia. Phylogenetic analysis of the two HAdV-C genomes suggests an evolutionary origin around 700,000 years ago consistent with a common evolutionary history with hominin hosts. Our findings push back the earliest direct molecular evidence for human viral infections by ∼25,000 years, and demonstrate that viral species causing common childhood viral infections today have been in circulation in humans at least since the Pleistocene.

ABSTRACT Formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tissue, the most common tissue specimen stored in clinical practice, presents challenges in the analysis due to formalin-induced artifacts. Here we present SOBDetector, that is designed to remove these artifacts from a list of variants, which were extracted from next-generation sequencing data, using the posterior predictive distribution of a Bayesian logistic regression model trained on TCGA whole exomes. Based on a concordance analysis, SOBDetector outperforms the currently publicly available FFPE-filtration techniques (Accuracy: 0.9 ± 0.015, AUC = 0.96). SOBDetector is implemented in Java 1.8 and is freely available online.