No US national data are available on the prevalence and correlates of DSM-5-defined major depressive disorder (MDD) or on MDD specifiers as defined in DSM-5.To present current nationally representative findings on the prevalence, correlates, psychiatric comorbidity, functioning, and treatment of DSM-5 MDD and initial information on the prevalence, severity, and treatment of DSM-5 MDD severity, anxious/distressed specifier, and mixed-features specifier, as well as cases that would have been characterized as bereavement in DSM-IV.In-person interviews with a representative sample of US noninstitutionalized civilian adults (≥18 years) (n = 36 309) who participated in the 2012-2013 National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions III (NESARC-III). Data were collected from April 2012 to June 2013 and were analyzed in 2016-2017.Prevalence of DSM-5 MDD and the DSM-5 specifiers. Odds ratios (ORs), adjusted ORs (aORs), and 95% CIs indicated associations with demographic characteristics and other psychiatric disorders.Of the 36 309 adult participants in NESARC-III, 12-month and lifetime prevalences of MDD were 10.4% and 20.6%, respectively. Odds of 12-month MDD were significantly lower in men (OR, 0.5; 95% CI, 0.46-0.55) and in African American (OR, 0.6; 95% CI, 0.54-0.68), Asian/Pacific Islander (OR, 0.6; 95% CI, 0.45-0.67), and Hispanic (OR, 0.7; 95% CI, 0.62-0.78) adults than in white adults and were higher in younger adults (age range, 18-29 years; OR, 3.0; 95% CI, 2.48-3.55) and those with low incomes ($19 999 or less; OR, 1.7; 95% CI, 1.49-2.04). Associations of MDD with psychiatric disorders ranged from an aOR of 2.1 (95% CI, 1.84-2.35) for specific phobia to an aOR of 5.7 (95% CI, 4.98-6.50) for generalized anxiety disorder. Associations of MDD with substance use disorders ranged from an aOR of 1.8 (95% CI, 1.63-2.01) for alcohol to an aOR of 3.0 (95% CI, 2.57-3.55) for any drug. Most lifetime MDD cases were moderate (39.7%) or severe (49.5%). Almost 70% with lifetime MDD had some type of treatment. Functioning among those with severe MDD was approximately 1 SD below the national mean. Among 12.9% of those with lifetime MDD, all episodes occurred just after the death of someone close and lasted less than 2 months. The anxious/distressed specifier characterized 74.6% of MDD cases, and the mixed-features specifier characterized 15.5%. Controlling for severity, both specifiers were associated with early onset, poor course and functioning, and suicidality.Among US adults, DSM-5 MDD is highly prevalent, comorbid, and disabling. While most cases received some treatment, a substantial minority did not. Much remains to be learned about the DSM-5 MDD specifiers in the general population.

Liability to alcohol dependence (AD) is heritable, but little is known about its complex polygenic architecture or its genetic relationship with other disorders. To discover loci associated with AD and characterize the relationship between AD and other psychiatric and behavioral outcomes, we carried out the largest genome-wide association study to date of DSM-IV-diagnosed AD. Genome-wide data on 14,904 individuals with AD and 37,944 controls from 28 case–control and family-based studies were meta-analyzed, stratified by genetic ancestry (European, n = 46,568; African, n = 6,280). Independent, genome-wide significant effects of different ADH1B variants were identified in European (rs1229984; P = 9.8 × 10–13) and African ancestries (rs2066702; P = 2.2 × 10–9). Significant genetic correlations were observed with 17 phenotypes, including schizophrenia, attention deficit–hyperactivity disorder, depression, and use of cigarettes and cannabis. The genetic underpinnings of AD only partially overlap with those for alcohol consumption, underscoring the genetic distinction between pathological and nonpathological drinking behaviors. Different functional variants in ADH1B (and elsewhere) in Europeans and Africans strongly affect risk for alcohol dependence. Dependence only partly genetically correlates with consumption, with strong correlations to other psychiatric disorders.

Abstract Liability to alcohol dependence (AD) is heritable, but little is known about its complex polygenic architecture or its genetic relationship with other disorders. To discover loci associated with AD and characterize the relationship between AD and other psychiatric and behavioral outcomes, we carried out the largest GWAS to date of DSM - IV diagnosed AD. Genome - wide data on 14,904 individuals with AD and 37,944 controls from 28 case / control and family - based studies were meta - analyzed, stratified by genetic ancestry (European, N = 46,568; African; N = 6,280). Independent, genome - wide significant effects of different ADH1B variants were identified in European (rs1229984; p = 9.8E - 13) and African ancestries (rs2066702; p = 2.2E - 9). Significant genetic correlations were observed with schizophrenia, ADHD, depression, and use of cigarettes and cannabis. There was only modest genetic correlation with alcohol consumption and inconsistent associations with problem drinking. The genetic underpinnings of AD only partially overlap with those for alcohol consumption, underscoring the genetic distinction between pathological and non - pathological drinking behaviors.

ABSTRACT Genome-wide association studies (GWASs) of the Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT), a ten-item screener for alcohol use disorder (AUD), have elucidated novel loci for alcohol consumption and misuse. However, these studies also revealed that GWASs can be influenced by numerous biases (e.g., measurement error, selection bias), which have led to inconsistent genetic correlations between alcohol involvement and AUD, as well as paradoxically negative genetic correlations between alcohol involvement and psychiatric disorders/medical conditions. To explore these unexpected differences in genetic correlations, we conducted the first item-level and largest GWAS of AUDIT items (N=160,824), and applied a multivariate framework to mitigate previous biases. In doing so, we identified novel patterns of similarity (and dissimilarity) among the AUDIT items, and found evidence of a correlated two-factor structure at the genetic level (Consumption and Problems, rg=.80). Moreover, by applying empirically-derived weights to each of the AUDIT items, we constructed an aggregate measure of alcohol consumption that is strongly associated with alcohol dependence (rg=.67) and several other psychiatric disorders, and no longer positively associated with health and positive socioeconomic outcomes. Lastly, by performing polygenic analyses in three independent cohorts that differed in their ascertainment and prevalence of AUD, we identified novel genetic associations between alcohol consumption, alcohol misuse, and human health. Our work further emphasizes the value of AUDIT for both clinical and genetic studies of AUD, and the importance of using multivariate methods to study genetic associations that are more closely related to AUD.

Research has identified clinical, genomic, and neurophysiological markers associated with suicide attempts (SA) among individuals with psychiatric illness. However, there is limited research among those with an alcohol use disorder (AUD), despite their disproportionately higher rates of SA. We examined lifetime SA in 4,068 individuals with DSM-IV alcohol dependence from the Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism (23% lifetime suicide attempt; 53% female; mean age: 38). Within participants with an AUD diagnosis, we explored risk across other clinical conditions, polygenic scores (PGS) for comorbid psychiatric problems, and neurocognitive functioning for lifetime suicide attempt. Participants with an AUD who had attempted suicide had greater rates of trauma exposure, major depressive disorder, post-traumatic stress disorder, and other substance use disorders compared to those who had not attempted suicide. Polygenic scores for suicide attempt, depression, and PTSD were associated with reporting a suicide attempt (ORs = 1.22 - 1.44). Participants who reported a SA also had decreased right hemispheric frontal-parietal theta and decreased interhemispheric temporal-parietal alpha electroencephalogram resting-state coherences relative to those who did not, but differences were small. Overall, individuals with an AUD who report a lifetime suicide attempt appear to experience greater levels of trauma, have more severe comorbidities, and carry polygenic risk for a variety of psychiatric problems. Our results demonstrate the need to further investigate suicide attempts in the presence of substance use disorders.

To characterize systemic changes in genetic effects on brain development, the age variation of the associations of cholinergic genetic variants and theta band event-related oscillations (EROs) was studied in a sample of 2140 adolescents and young adults, ages 12 to 25 from the COGA prospective study. The theta band EROs were elicited in visual and auditory oddball (target detection) tasks and measured by EEG recording. Associations were found to vary with age, sex, task modality (auditory or visual), and scalp locality. Seven of the twenty-one muscarinic and nicotinic cholinergic SNPs studied in the analysis, from CHRM2, CHRNA3, CHRNA5, and CHRNB4, had significant effects on theta band EROs with considerable age spans for some sex-modality combination. No SNP-age-modality combination had significant effects in the same direction for males and females. Results suggest that nicotinic receptor associations are stronger before age 18, while muscarinic receptor associations are stronger after age 18.

Abstract Brain age measures predicted from structural and functional brain features are increasingly being used to understand brain integrity, disorders, and health. While there is a vast literature showing aberrations in both structural and functional brain measures in individuals with and at risk for alcohol use disorder (AUD), few studies have investigated brain age in these groups. The current study examines brain age measures predicted using brain morphological features, such as cortical thickness and brain volume, in individuals with a lifetime diagnosis of AUD as well as in those at higher risk to develop AUD from families with multiple members affected with AUD (i.e., higher family history density (FHD) scores). The AUD dataset included a group of 30 adult males (mean age = 41.25 years) with a lifetime diagnosis of AUD and currently abstinent and a group of 30 male controls (mean age = 27.24 years) without any history of AUD. A second dataset of young adults who were categorized based on their FHD scores comprised a group of 40 individuals (20 males) with high FHD of AUD (mean age = 25.33 years) and a group of 31 individuals (18 males) with low FHD (mean age = 25.47 years). Brain age was predicted using 187 brain morphological features of cortical thickness and brain volume in an XGBoost regression model; a bias-correction procedure was applied to the predicted brain age. Results showed that both AUD and high FHD individuals showed an increase of 1.70 and 0.09 years (1.08 months), respectively, in their brain age relative to their chronological age, suggesting accelerated brain aging in AUD and risk for AUD. Increased brain age was associated with poor performance on neurocognitive tests of executive functioning in both AUD and high FHD individuals, indicating that brain age can also serve as a proxy for cognitive functioning and brain health. These findings on brain aging in these groups may have important implications for the prevention and treatment of AUD and ensuing cognitive decline.

Alcohol exposure triggers changes in gene expression and biological pathways in human brain. We explored alterations in gene expression in the Pre-Frontal Cortex (PFC) of 65 alcoholics and 73 controls of European descent, and identified 129 genes that showed altered expression (FDR < 0.05) in subjects with alcohol dependence. Differentially expressed genes were enriched for pathways related to interferon signaling and Growth Arrest and DNA Damage-inducible 45 (GADD45) signaling. A coexpression module (thistle2) identified by weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) was significantly correlated with alcohol dependence, alcohol consumption, and AUDIT scores. Genes in the thistle2 module were enriched with genes related to calcium signaling pathways and showed significant downregulation of these pathways, as well as enrichment for biological processes related to nicotine response and opioid signaling. A second module (brown4) showed significant upregulation of pathways related to immune signaling. Expression quantitative trait loci (eQTLs) for genes in the brown4 module were also enriched for genetic associations with alcohol dependence and alcohol consumption in large genome-wide studies included in the Psychiatric Genetic Consortium and the UK Biobank alcohol consumption dataset. By leveraging multi-omics data, this transcriptome analysis has identified genes and biological pathways that could provide insight for identifying therapeutic targets for alcohol dependence.

Abstract Background Methylation Quantitative Trait Loci (meQTLs) are chromosomal regions that harbor genetic variants affecting DNA methylation levels. The identification of meQTLs can be accomplished through quantifying the effects of single nucleotide polymorphisms (SNPs) on DNA methylation levels, and these inferred meQTLs can shed light on the complex interplay between the genome and methylome. However, most meQTL studies to date utilize bulk methylation datasets composed of different cell types that may have distinct methylation patterns in each cell type. Current technological challenges hinder the comprehensive collection of large-scale, cell-type-specific (CTS) methylation data, which limits our understanding of CTS methylation regulation. To address this challenge, we propose a hierarchical Bayesian interaction model (HBI) to infer CTS meQTLs from bulk methylation data. Results Our HBI method integrates bulk methylations data from a large number of samples and CTS methylation data from a small number of samples to estimate CTS meQTLs. Through simulations, we show that HBI improves the estimation (accuracy and power) of CTS genetic effects on DNA methylation. To systematically characterize genome-wide SNP-methylation level associations in multiple cell types, we apply HBI to bulk methylation data measured in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from a cohort of 431 individuals together with flow-sorted cell-derived methylation sequencing (MC-seq) data measured in isolated white blood cells (CD4+ T-cells, CD8+ T-cells, CD16+ monocytes) for 47 individuals. We demonstrate that HBI can identify CTS meQTLs and improve the functional annotation of SNPs. Conclusions HBI can incorporate strong and robust signals from MC-seq data to improve the estimation of CTS meQTLs. Applying HBI to link the methylome and genome data helps to identify biologically relevant cell types for complex traits.

Abstract Polygenic risk scores (PRS) assess genetic susceptibility to Alcohol Use Disorder (AUD), yet their molecular implications remain underexplored. Neuroimmune interactions, particularly in microglia, are recognized as significant contributors to AUD pathophysiology. We investigated the interplay between AUD PRS and ethanol in human microglia derived from iPSCs from individuals with high- or low-PRS (HPRS or LPRS) of AUD. Ethanol exposure induced elevated CD68 expression and morphological changes in microglia, with differential responses between HPRS and LPRS microglial cells. Transcriptomic analysis revealed expression differences in MHCII complex and phagocytosis-related genes following ethanol exposure; HPRS microglial cells displayed enhanced phagocytosis and increased CLEC7A expression, unlike LPRS microglial cells. Synapse numbers in co-cultures of induced neurons with microglia after alcohol exposure were lower in HRPS co-cultures, suggesting possible excess synapse pruning. This study provides insights into the intricate relationship between AUD PRS, ethanol, and microglial function, potentially influencing neuronal functions in developing AUD.