Abstract Predicting drug-target interactions (DTIs) is crucial for drug discovery, and heavily relies on supervised learning techniques. Supervised learning algorithms for DTI prediction use known DTIs to learn associations between molecule and protein features, allowing for the prediction of new interactions based on learned patterns. In this paper, we present a novel approach addressing two key challenges in DTI prediction: the availability of large, high-quality training datasets and the scalability of prediction methods. First, we introduce LCIdb, a curated, large-sized dataset of DTIs, offering extensive coverage of both the molecule and druggable protein spaces. Notably, LCIdb contains a much higher number of molecules than traditional benchmarks, expanding coverage of the molecule space. Second, we propose Komet (Kronecker Optimized METhod), a DTI prediction pipeline designed for scalability without compromising performance. Komet leverages a three-step framework, incorporating efficient computation choices tailored for large datasets and involving the Nyström approximation. Specifically, Komet employs a Kronecker interaction module for (molecule, protein) pairs, which is sufficiently expressive and whose structure allows for reduced computational complexity. Our method is implemented in open-source software, leveraging GPU parallel computation for efficiency. We demonstrate the efficiency of our approach on various datasets, showing that Komet displays superior scalability and prediction performance compared to state-of-the-art deep learning approaches. Additionally, we illustrate the generalization properties of Komet by showing its ability to solve challenging scaffold-hopping problems gathered in the publicly available LH benchmark. Komet is available open source at https://komet.readthedocs.io and all datasets, including LCIdb, can be found at https://zenodo.org/records/10731713 .

Drug-target interactions (DTIs) prediction algorithms are used at various stages of the drug discovery process. In this context, specific problems such as deorphanization of a new therapeutic target or target identification of a drug candidate arising from phenotypic screens require large-scale predictions across the protein and molecule spaces. DTI prediction heavily relies on supervised learning algorithms that use known DTIs to learn associations between molecule and protein features, allowing for the prediction of new interactions based on learned patterns. The algorithms must be broadly applicable to enable reliable predictions, even in regions of the protein or molecule spaces where data may be scarce. In this paper, we address two key challenges to fulfill these goals: building large, high-quality training datasets and designing prediction methods that can scale, in order to be trained on such large datasets. First, we introduce LCIdb, a curated, large-sized dataset of DTIs, offering extensive coverage of both the molecule and druggable protein spaces. Notably, LCIdb contains a much higher number of molecules than publicly available benchmarks, expanding coverage of the molecule space. Second, we propose Komet (Kronecker Optimized METhod), a DTI prediction pipeline designed for scalability without compromising performance. Komet leverages a three-step framework, incorporating efficient computation choices tailored for large datasets and involving the Nyström approximation. Specifically, Komet employs a Kronecker interaction module for (molecule, protein) pairs, which efficiently captures determinants in DTIs, and whose structure allows for reduced computational complexity and quasi-Newton optimization, ensuring that the model can handle large training sets, without compromising on performance. Our method is implemented in open-source software, leveraging GPU parallel computation for efficiency. We demonstrate the interest of our pipeline on various datasets, showing that Komet displays superior scalability and prediction performance compared to state-of-the-art deep learning approaches. Additionally, we illustrate the generalization properties of Komet by showing its performance on an external dataset, and on the publicly available

Abstract The challenges of drug discovery from hit identification to clinical development sometimes involve addressing scaffold hopping issues, in order to optimize biological activity or ADME properties, improve selectivity or mitigate toxicology concerns of a drug candidate, not to mention intellectual property reasons. Docking is usually viewed as the method of choice for identification of isofunctional molecules, i.e. highly dissimilar molecules that share common binding modes with a protein target. However, in cases where the protein structure has low resolution or is unknown, docking may not be suitable. In such cases, ligand-based approaches offer promise but are often inadequate to handle large-step scaffold hopping, because they usually rely on the molecular structure. Therefore, we propose the Interaction Fingerprints Profile (IFPP), a molecular representation that captures molecules binding modes based on docking experiments against a panel of diverse high-quality protein structures. Evaluation on the Large-Hops ( LH ) benchmark demonstrates the utility of IFPP for identification of isofunctional molecules. Nevertheless, computation of IFPPs is expensive, which limits the scalability for screening very large molecular libraries. We propose to overcome this limitation by leveraging Metric Learning approaches, allowing fast estimation of molecules’ IFPP similarities, thus providing an efficient pre-screening strategy applicable to very large molecular libraries. Overall, our results suggest that IFPP provides an interesting and complementary tool alongside existing methods, in order to address challenging scaffold hopping problems effectively in drug discovery.