Observational studies have shown that fetoscopic endoluminal tracheal occlusion (FETO) has been associated with increased survival among infants with severe pulmonary hypoplasia due to isolated congenital diaphragmatic hernia on the left side, but data from randomized trials are lacking.

Background Temporary fetoscopic endoluminal tracheal occlusion (FETO) promotes lung growth and increases survival in selected fetuses with congenital diaphragmatic hernia (CDH). FETO is performed percutaneously by inserting into the trachea a balloon designed for vascular occlusion. However, reports on the potential postnatal side-effects of the balloon are scarce. This study aimed to evaluate the prevalence of tracheomalacia in infants with CDH managed with and without FETO and other consequences related to the use of the balloon. Methods In this multicentre, retrospective cohort study, we included infants who were live born with CDH, either with FETO or without, who were managed postnatally at four centres (UZ Leuven, Leuven, Belgium; Antoine Béclère, Clamart, France; BCNatal, Barcelona, Spain; and HCor-Heart Hospital, São Paulo, Brazil) between April 5, 2002, and June 2, 2021. We primarily assessed the prevalence of all (symptomatic and asymptomatic) tracheomalacia as reported in medical records among infants with and without FETO. Secondarily we assessed the prevalence of symptomatic tracheomalacia and its resolution as reported in medical records, and compared tracheal diameters as measured on postnatal x-rays. Crude and adjusted risk ratios (aRRs) and 95% CIs were calculated via modified Poisson regression models with robust error variances for potential association between FETO and tracheomalacia. Variables included in the adjusted model were the side of the hernia, observed-to-expected lung-to-head ratio, and gestational age at birth. Crude and adjusted mean differences and 95% CIs were calculated via linear regression models to assess the presence and magnitude of association between FETO and tracheal diameters. In infants who had undergone FETO we also assessed the localisation of balloon remnants on x-rays, and the methods used for reversal of occlusion and potential complications associated with balloon remnants as documented in clinical records. Finally we investigated whether the presence of balloon remnants was influenced by the interval between balloon removal and delivery. Findings 505 neonates were included in the study, of whom 287 had undergone FETO and 218 had not. Tracheomalacia was reported in 18 (6%) infants who had undergone FETO and in three (1%) who had not (aRR 6·17 [95% CI 1·83–20·75]; p=0·0030). Tracheomalacia was first reported in the FETO group at a median of 5·0 months (IQR 0·8–13·0). Symptomatic tracheomalacia was reported in 13 (5%) infants who had undergone FETO, which resolved in ten (77%) children by 55·0 months (IQR 14·0–83·0). On average, infants who had undergone FETO had a 31·3% wider trachea (with FETO tracheal diameter 7·43 mm [SD 1·24], without FETO tracheal diameter 5·10 mm [SD 0·84]; crude mean difference 2·32 [95% CI 2·11–2·54]; p<0·0001; adjusted mean difference 2·62 [95% CI 2·35–2·89]; p<0·0001). At birth, the metallic component was visible within the body in 75 (37%) of 205 infants with available thoraco-abdominal x-rays: it was located in the gastrointestinal tract in 60 (80%) and in the lung in 15 (20%). No side-effects were reported for any of the infants during follow-up. The metallic component was more likely to be in the lung than either outside the body or the gastrointestinal tract when the interval between occlusion reversal and birth was less than 24 h. Interpretation Although FETO was associated with an increased tracheal diameter and an increased probability of tracheomalacia, symptomatic tracheomalacia typically resolved over time. There is a higher risk of retention of metallic balloon components if reversal of the occlusion occurs less than 24 h before delivery. Finally, there were no reported side-effects of the metallic component of the balloon persisting in the body during follow-up. Longer-term follow-up is needed to ensure that no tracheal problems arise later in life. Funding None.

Abstract Rationale Congenital diaphragmatic hernia (CDH) results in lung hypoplasia. In severe cases, tracheal occlusion (TO) can be offered to promote lung growth. However the benefit is limited, and novel treatments are required to supplement TO. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is downregulated in animal models of CDH and could be a therapeutic target, but its role in human CDH is not known. Objectives To investigate whether VEGF supplementation could be a suitable treatment for CDH-associated lung pathology. Methods Fetal lungs from CDH patients were used to determine pulmonary morphology and VEGF expression. A novel human ex vivo model of fetal lung compression recapitulating CDH features was developed and used to determine the effect of exogenous VEGF supplementation (Figure 1A). A nanoparticle-based approach for intra-pulmonary delivery of VEGF was developed by conjugating it on functionalized nanodiamonds (ND-VEGF) and was tested in experimental CDH in vivo . Measurements and Main Results VEGF expression was downregulated in distal pulmonary epithelium of human CDH fetuses in conjunction with attenuated cell proliferation. The compression model resulted in impaired branching morphogenesis similar to CDH and downregulation of VEGF expression in conjunction with reduced proliferation of terminal bud epithelial progenitors; these could be reversed by exogenous supplementation of VEGF. Prenatal delivery of VEGF with the ND-VEGF platform in CDH fetal rats resulted in lung growth and pulmonary arterial remodelling that was complementary to that achieved by TO alone with appearances comparable to healthy controls. Conclusions This innovative approach could have a significant impact on the treatment of CDH.

ABSTRACT Despite advances in prenatal diagnosis, it is still difficult to predict severity and outcomes of many congenital malformations. New patient-specific prenatal disease modelling may optimise personalised prediction. We and others have described the presence of mesenchymal stem cells in amniotic fluid (AFSC) that can generate induced pluripotent stem cells (iPSCs). The lengthy reprogramming processes, however, limits the ability to define individual phenotypes or plan prenatal treatment. Therefore, it would be advantageous if fetal stem cells could be obtained during pregnancy and expanded without reprogramming. Using single cell analysis, we characterised the cellular identities in amniotic fluid (AF) and identified viable epithelial stem/progenitor cells of fetal intestinal, renal and pulmonary origin. With relevance for prenatal disease modelling, these cells could be cultured to form clonal epithelial organoids manifesting small intestine, kidney and lung identity. To confirm this, we derived lung organoids from AF and tracheal fluid (TF) cells of Congenital Diaphragmatic Hernia (CDH) fetuses and found that they show differences to non-CDH controls and can recapitulate some pathological features of the disease. Amniotic Fluid Organoids (AFO) allow investigation of fetal epithelial tissues at clinically relevant developmental stages and may enable the development of therapeutic tools tailored to the fetus, as well as to predicting the effects of such therapies.

( J Clin Anesth. 2023;85:111050. https://doi.org/10.1016/j.jclinane.2022.111050) During nonobstetric surgeries, general anesthesia is necessary in ∼1% of pregnant women. In a recent population cohort, 91% of these women underwent a single anesthesia exposure, averaging 89 minutes. However, 9% experienced multiple exposures. The duration of anesthesia varied: 29% had less than an hour, 49% had 1 to 2 hours, 12% had 2 to 3 hours, 6% had 3 to 5 hours, and 2% had 7 to 13 hours. The FDA issued a warning about potential fetal brain development impairment from repeated or prolonged anesthesia exposure (>3 h). A meta-analysis confirmed that in laboratory animals, repeated or prolonged exposure to general anesthesia results in neuronal injury and neurobehavioral impairments in fetuses. Short exposures (≤3 h) to ≤1 MAC of volatile anesthetics did not show significant neurodevelopmental impairments. Most studies were conducted in mice and rats, whose short gestation periods limit direct human comparisons. The 3-hour exposure in rodents equates to 40 to 47 hours in humans. A recent clinical study found no general population evidence linking prenatal anesthesia exposure to impaired neurodevelopment, though small sample sizes limited findings on prolonged exposure effects.