Abstract Antimicrobial peptides (AMPs) are attractive candidates to combat antibiotic resistance for their capability to target bio-membranes and restrict a wide range of pathogens. It is a daunting challenge to discover novel AMPs due to their sparse distributions in a vast peptide universe, especially for peptides that demonstrate potencies for both bacterial membranes and viral envelopes. Here we establish a de novo AMP design framework by bridging a deep generative module and a graph-encoding activity regressor. The generative module learns hidden ‘grammars’ of AMP features and produces candidates sequentially pass antimicrobial predictor and antiviral classifiers. We discover three bifunctional AMPs and experimentally validated their abilities to inhibit a spectrum of pathogens in vitro and in animal models. Notably, P076 is a highly potent bactericide with the minimal inhibitory concentration of 0.21 μM against multidrug-resistant A. baumannii , while P002 broadly inhibits five enveloped viruses. Our study provides feasible means to uncover sequences that simultaneously encode antimicrobial and antiviral activities, thus bolstering the function spectra of AMPs to combat a wide range of drug-resistant infections.

Motivation: Protein and peptide drugs, after decades of development have grown into a major drug class of the marketplace. Target identification and validation is crucial for their discovery, and bioinformatics estimation of candidate targets based on characteristics of successful target proteins will help improve efficiency and success rate of target selection. However, owing to the development history of the pharmaceutical industry, previous systematic exploration of target space mainly focused on traditional small-molecule drugs, whereas that for protein and peptide drugs is blank. Here we systematically explored target spaces in the human genome specially for protein and peptide drugs. Results: We found that compared with other proteins, targets of both successful protein and peptide drugs have their own characteristics in many aspects and are also significantly different from those of traditional small-molecule drugs. Further based on these features, we developed effective genome-wide target estimation models respectively for protein and peptide drugs.