In this trans-ethnic multi-omic study, we reinterpret the genetic architecture of blood pressure to identify genes, tissues, phenomes and medication contexts of blood pressure homeostasis. We discovered 208 novel common blood pressure SNPs and 53 rare variants in genome-wide association studies of systolic, diastolic and pulse pressure in up to 776,078 participants from the Million Veteran Program (MVP) and collaborating studies, with analysis of the blood pressure clinical phenome in MVP. Our transcriptome-wide association study detected 4,043 blood pressure associations with genetically predicted gene expression of 840 genes in 45 tissues, and mouse renal single-cell RNA sequencing identified upregulated blood pressure genes in kidney tubule cells. Analysis of blood pressure data from the Million Veteran Program trans-ethnic cohort identifies common and rare variants, and genetically predicted gene expression across multiple tissues associated with systolic, diastolic and pulse pressure in over 775,000 individuals.

To date, only two replicated loci, LPA and PALMD, have been identified as causal genes for calcific aortic valve stenosis (CAVS) using genome-wide and transcriptome-wide association study (TWAS). To identify additional susceptibility genes for CAVS, we performed a GWAS meta-analysis totaling 5,115 cases and 354,072 controls of European descent. Four loci achieved genome-wide significance, including two new loci: IL6 (interleukin 6) on 7p15.3 and ALPL (alkaline phosphatase) on 1p36.12. A TWAS integrating an eQTL study of 233 human aortic valves identified NAV1 (neuron navigator 1) on 1q32.1 as a new candidate causal gene. The CAVS risk alleles were associated with higher mRNA expression of NAV1 in valve tissues. Association results at the genome-wide scale showed genetic correlation with coronary artery disease and cardiovascular risk factors. Our study highlights three new loci implicating inflammation, mineralization and blood vessel integrity in CAVS pathogenesis and supports shared genetic etiology with cardiovascular traits.

Elevated blood pressure is a major risk factor for cardiovascular disease and has a substantial genetic contribution. Genetic variation influencing blood pressure has the potential to identify new pharmacological targets for the treatment of hypertension. To discover additional novel blood pressure loci, we used 1000 Genomes Project-based imputation in 150,134 European ancestry individuals and sought significant evidence for independent replication in a further 228,245 individuals. We report 6 new signals of association in or near HSPB7, TNXB, LRP12, LOC283335, SEPT9 and AKT2, and provide new replication evidence for a further 2 signals in EBF2 and NFKBIA. Combining large whole-blood gene expression resources totaling 12,607 individuals, we investigated all novel and previously reported signals and identified 48 genes with evidence for involvement in BP regulation that are significant in multiple resources. Three novel kidney-specific signals were also detected. These robustly implicated genes may provide new leads for therapeutic innovation.

The most near-term clinical application of genome-wide association studies in lung cancer is a polygenic risk score (PRS).

Background: Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibition reduces plasma concentrations of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), apolipoprotein B (apoB) and lipoprotein(a) [Lp(a)]. Atherogenic lipoprotein levels have been linked with calcific aortic valve stenosis (CAVS). Our objectives were to determine the association between variants in PCSK9 and lipoprotein-lipid levels, coronary artery disease (CAD) and CAVS, and to evaluate if PCSK9 could be implicated in aortic valve interstitial cells (VICs) calcification. Methods: We built a genetic risk score weight for LDL-C levels (wGRS) using 10 independent PCSK9 single nucleotide polymorphisms and determined its association with lipoprotein-lipid levels in 9692 participants of the EPIC-Norfolk study. We investigated the association between the wGRS and CAD and CAVS in the UK Biobank, as well as the association between the PCSK9 R46L variant and CAVS in a meta-analysis of published prospective, population-based studies (Copenhagen studies, 1463 cases/101,620 controls) and unpublished studies (UK Biobank, 1350 cases/349,043 controls, Malmo Diet and Cancer study, 682 cases/5963 controls and EPIC-Norfolk study, 508 cases/20,421 controls). We evaluated PCSK9 expression and localization in explanted aortic valves by capillary Western blot and immunohistochemistry in patients with and without CAVS. Von Kossa staining was used to visualize aortic leaflet calcium deposits. PCSK9 expression under oxidative stress conditions in VICs was assessed. Results: The wGRS was significantly associated with lower LDL-C and apoB (p<0.001), but not with Lp(a). In the UK Biobank, the association of PCSK9 variants with CAD were positively correlated with their effects on apoB levels. CAVS was less prevalent in carriers of the PCSK9 R46L variant [odds ratio=0.71 (95% confidence interval, 0.57-0.88), p<0.001]. PCSK9 expression was elevated in the aortic valves of patients with aortic sclerosis and CAVS compared to controls. In calcified leaflets, PCSK9 co-localized with calcium deposits. PCSK9 expression was induced by oxidative stress in VICs. Conclusion: Genetic inhibition of PCSK9 is associated with lifelong reductions in the levels of non-Lp(a) apoB-containing lipoproteins as well as lower odds of CAD and CAVS. PCSK9 is abundant in fibrotic and calcified aortic leaflets. Oxidative stress increases PCSK9 expression in VICs. These results provide a rationale for performing randomized clinical trials of PCSK9 inhibition in CAVS.

Background: Elevated Lipoprotein(a) (Lp[a]) levels are associated with a broad range of atherosclerotic cardiovascular diseases (CVD). The impact of high Lp(a) levels on human longevity is however controversial. Our objectives were to determine whether genetically-determined Lp(a) levels are associated with parental lifespan and to assess the association between measured and genetically-determined Lp(a) levels and long-term all-cause and cardiovascular mortality. Methods: We determined the association between a genetic risk score of 26 single nucleotide polymorphisms weighted for their impact on Lp(a) levels (wGRS) and parental lifespan (at least one long-lived parent; father still alive and older than 90 or father age of death equal or above 90 or mother still alive and older than 93 or mother age of death equal or above 93) in 139,362 participants from the UK Biobank. A total of 17,686 participants were considered as having high parental lifespan. We also investigated the association between Lp(a) levels and all-cause and cardiovascular mortality in 18,720 participants from the EPIC-Norfolk study. Results: In the UK Biobank, increases in the wGRS (weighted for a 50 mg/dL increase in Lp(a) levels) were inversely associated with a high parental lifespan (odds ratio=0.92, 95% confidence interval [CI]=0.89-0.94, p=2.7x10-8). During the 20-year follow-up of the EPIC-Norfolk study, 5686 participants died (2412 from CVD-related causes). Compared to participants with Lp(a) levels lower than 50 mg/dL, those with Lp(a) levels equal or above 50 mg/dL had an increased hazard ratio (HR) for all-cause (HR=1.17, 95% CI=1.08-1.27) and cardiovascular (HR=1.54, 95% CI=1.37-1.72) mortality. Compared to individuals with Lp(a) levels below the 50th percentile of the Lp(a) distribution (in whom event rates were 29.8% and 11.3%, respectively for all-cause and cardiovascular mortality), those with Lp(a) levels equal or above the 95th percentile of the population distribution (equal or above 70 mg/dL) had HRs of 1.22 (95% CI=1.09-1.37, event rate 37.5%) and 1.71 (95% CI=1.46-2.00, event rate 20.0%), for all-cause mortality and cardiovascular mortality, respectively. Conclusions: Results of this study suggest a potentially causal effect of Lp(a) on human longevity, support the use of parental lifespan as a tool to study the genetic determinants of human longevity, and provide a rationale for a trial of Lp(a)-lowering therapy in individuals with high Lp(a) levels.