Alzheimer's disease (AD) includes etiologically heterogeneous disorders characterized by senile or presenile dementia, extracellular amyloid protein aggregations containing an insoluble amyloid precursor protein derivative, and intracytoplasmic tau protein aggregations. Recent studies also show excess neuronal aneuploidy, programmed cell death (PCD), and mitochondrial dysfunction. The leading AD molecular paradigm, the "amyloid cascade hypothesis", is based on studies of rare autosomal dominant variants and does not specify what initiates the common late-onset, sporadic form. We propose for late-onset, sporadic AD a "mitochondrial cascade hypothesis" that comprehensively reconciles seemingly disparate histopathologic and pathophysiologic features. In our model, the inherited, gene-determined make-up of an individual's electron transport chain sets basal rates of reactive oxygen species (ROS) production, which determines the pace at which acquired mitochondrial damage accumulates. Oxidative mitochondrial DNA, RNA, lipid, and protein damage amplifies ROS production and triggers three events: (1) a reset response in which cells respond to elevated ROS by generating the beta-sheet protein, beta amyloid, which further perturbs mitochondrial function, (2) a removal response in which compromised cells are purged via PCD mechanisms, and (3) a replace response in which neuronal progenitors unsuccessfully attempt to re-enter the cell cycle, with resultant aneuploidy, tau phosphorylation, and neurofibrillary tangle formation. In addition to defining a role for aging in AD pathogenesis, the mitochondrial cascade hypothesis also allows and accounts for histopathologic overlap between the sporadic, late-onset and autosomal dominant, early onset forms of the disease.

The mitochondrial electron transport enzyme NADH:ubiquinone oxidoreductase (complex I), which is encoded by both mitochondrial DNA and nuclear DNA, is defective in multiple tissues in persons with Parkinson's disease (PD). The origin of this lesion and its role in the neurodegeneration of PD are unknown. To address these questions, we created an in vitro system in which the potential contributions of environmental toxins, complex I nuclear DNA mutations, and mitochondrial DNA mutations could be systematically analyzed. A clonal line of human neuroblastoma cells containing no mitochondrial DNA was repopulated with mitochondria derived from the platelets of PD or control subjects. After 5 to 6 weeks in culture, these cytoplasmic hybrid (cybrid) cell lines were assayed for electron transport chain activities, production of reactive oxygen species, and sensitivity to induction of apoptotic cell death by 1-methyl-4-phenyl pyridinium (MPP+). In PD cybrids we found a stable 20% decrement in complex I activity, increased oxygen radical production, and increased susceptibility to 1-methyl-4-phenyl pyridinium-induced programmed cell death. The complex I defect in PD appears to be genetic, arising from mitochondrial DNA, and may play an important role in the neurodegeneration of PD by fostering reactive oxygen species production and conferring increased neuronal susceptibility to mitochondrial toxins.

We assessed mitochondrial morphology by electron microscopy and the prevalence of a mitochondrial gene deletion in patients with non-alcoholic steatohepatitis (NASH), alcohol-related liver disease and non-fatty liver diseases. Respiratory chain function using a cytoplasmic hybrid (cybrid) assay was further studied in NASH patients and healthy controls.Electron microscopy was performed in 26 specimens. Fifteen patients were studied by polymerase chain reaction to detect a 520-bp deletion product of the mitochondrial genome (dmtDNA). Cybrids were created by fusion of platelets with anaerobic neuroblastoma cells in six NASH patients and 12 controls.Eight of ten NASH, one of seven alcoholics and two of nine other patients had linear crystalline inclusions in megamitochondria (p<0.05). Three of five patients with alcohol-related liver disease had dmtDNA compared to one of five NASH patients and one of five non-steatohepatitis controls. Cybrid respiratory chain function in platelets was not different from that of controls.Respiratory chain dysfunction, if present in NASH, is not expressed in platelet-derived mitochondria. In contrast to alcohol-related liver disease with active drinking, NASH patients do not commonly express the 5-kb mitochondrial DNA gene deletion in liver tissue. As previously described in early alcohol-related liver disease, crystalline inclusions of unknown composition are seen in hepatic mitochondria in NASH. Their presence suggests either an adaptive process or mitochondrial injury.

Rosa Rademakers and colleagues show that mutations in CSF1R cause hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids, a central nervous system white-matter disease with variable clinical presentations that include personality and behavioral changes, dementia, depression, parkinsonism and seizures. Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids (HDLS) is an autosomal-dominant central nervous system white-matter disease with variable clinical presentations, including personality and behavioral changes, dementia, depression, parkinsonism, seizures and other phenotypes1,2. We combined genome-wide linkage analysis with exome sequencing and identified 14 different mutations affecting the tyrosine kinase domain of the colony stimulating factor 1 receptor (encoded by CSF1R) in 14 families with HDLS. In one kindred, we confirmed the de novo occurrence of the mutation. Follow-up sequencing identified an additional CSF1R mutation in an individual diagnosed with corticobasal syndrome. In vitro, CSF-1 stimulation resulted in rapid autophosphorylation of selected tyrosine residues in the kinase domain of wild-type but not mutant CSF1R, suggesting that HDLS may result from partial loss of CSF1R function. As CSF1R is a crucial mediator of microglial proliferation and differentiation in the brain, our findings suggest an important role for microglial dysfunction in HDLS pathogenesis.

To examine the correlation of cardiorespiratory fitness with brain atrophy and cognition in early-stage Alzheimer disease (AD).In normal aging physical fitness appears to mitigate functional and structural age-related brain changes. Whether this is observed in AD is not known.Subjects without dementia (n = 64) and subjects with early-stage AD (n = 57) had MRI and standard clinical and psychometric evaluations. Peak oxygen consumption (VO(2)(peak)), the standard measure of cardiorespiratory fitness, was assessed during a graded treadmill test. Normalized whole brain volume, a brain atrophy estimate, was determined by MRI. Pearson correlation and linear regression were used to assess fitness in relation to brain volume and cognitive performance.Cardiorespiratory fitness (VO(2)(peak)) was modestly reduced in subjects with AD (34.7 [5.0] mL/kg/min) vs subjects without dementia (38.1 [6.3] mL/kg/min, p = 0.002). In early AD, VO(2)(peak) was associated with whole brain volume (beta = 0.35, p = 0.02) and white matter volume (beta = 0.35, p = 0.04) after controlling for age. Controlling for additional covariates of sex, dementia severity, physical activity, and physical frailty did not attenuate the relationships. VO(2)(peak) was associated with performance on delayed memory and digit symbol in early AD but not after controlling for age. In participants with no dementia, there was no relationship between fitness and brain atrophy. Fitness in participants with no dementia was associated with better global cognitive performance (r = 0.30, p = 0.02) and performance on Trailmaking A and B, Stroop, and delayed logical memory but not after controlling for age.Increased cardiorespiratory fitness is associated with reduced brain atrophy in Alzheimer disease (AD). Cardiorespiratory fitness may moderate AD-related brain atrophy or a common underlying AD-related process may impact both brain atrophy and cardiorespiratory fitness.

A study of complex I (NADH:ubiquinone oxidoreductase) activity in Parkinson's disease (PD) brain has identified loss of activity only in substantia nigra although loss of activity of this enzyme has been identified in a number of non-brain tissues. We investigated this paradox by studying complex I and other complexes of the mitochondrial electron transport chain in frontal cortex from PD and aged control brain using a variety of assay conditions and tissue preparations. We found increasingly significant losses of complex I activity in PD frontal cortex as increasingly pure mitochondria were studied. Complexes II, III, and IV were comparable in PD and controls. Inclusion of bovine serum albumin in the assay increased enzyme activity but lessened discrimination between PD and controls. Complex I deficiency in PD brain is not confined to substantia nigra. Methodological issues are critical in demonstrating this loss of activity.

Objective

 To examine body composition in individuals with early AD and without dementia and its relation to cognition and brain volume. 

Design

 Cross-sectional case-control study. 

Participants

 Individuals without dementia (Clinical Dementia Rating, 0; n = 70) and with early-stage AD (Clinical Dementia Rating, 0.5 or 1; n = 70) in the Alzheimer and Memory Program at the University of Kansas School of Medicine. 

Main Outcome Measures

 Participants were evaluated with brain magnetic resonance imaging (MRI), neuropsychological testing, and dual-energy x-ray absorptiometry to determine whole-body fat and lean masses. Body mass index was calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared. 

Results

 Lean mass was reduced in persons with early AD compared with controls without dementia (F = 7.73;P = .006) after controlling for sex. Whole-brain volume (β = .20;P < .001), white matter volume (β = .19;P < .001), and global cognitive performance (β = .12;P = .007) were associated with lean mass (dependent variable) when controlling for age and sex. The total body fat and percentage of body fat values were not different across groups or related to cognition and brain volume. 

Conclusion

 Loss of lean mass is accelerated in AD and is associated with brain atrophy and cognitive performance, perhaps as a direct or indirect consequence of AD pathophysiology or through shared mechanisms common to both AD and sarcopenia.

There is increasing interest in the role of physical exercise as a therapeutic strategy for individuals with Alzheimer's disease (AD). We assessed the effect of 26 weeks (6 months) of a supervised aerobic exercise program on memory, executive function, functional ability and depression in early AD.This study was a 26-week randomized controlled trial comparing the effects of 150 minutes per week of aerobic exercise vs. non-aerobic stretching and toning control intervention in individuals with early AD. A total of 76 well-characterized older adults with probable AD (mean age 72.9 [7.7]) were enrolled and 68 participants completed the study. Exercise was conducted with supervision and monitoring by trained exercise specialists. Neuropsychological tests and surveys were conducted at baseline,13, and 26 weeks to assess memory and executive function composite scores, functional ability (Disability Assessment for Dementia), and depressive symptoms (Cornell Scale for Depression in Dementia). Cardiorespiratory fitness testing and brain MRI was performed at baseline and 26 weeks. Aerobic exercise was associated with a modest gain in functional ability (Disability Assessment for Dementia) compared to individuals in the ST group (X2 = 8.2, p = 0.02). There was no clear effect of intervention on other primary outcome measures of Memory, Executive Function, or depressive symptoms. However, secondary analyses revealed that change in cardiorespiratory fitness was positively correlated with change in memory performance and bilateral hippocampal volume.Aerobic exercise in early AD is associated with benefits in functional ability. Exercise-related gains in cardiorespiratory fitness were associated with improved memory performance and reduced hippocampal atrophy, suggesting cardiorespiratory fitness gains may be important in driving brain benefits.ClinicalTrials.gov NCT01128361.

We assessed the feasibility and cognitive effects of a ketogenic diet (KD) in participants with Alzheimer's disease.The Ketogenic Diet Retention and Feasibility Trial featured a 3-month, medium-chain triglyceride-supplemented KD followed by a 1-month washout in clinical dementia rating (CDR) 0.5, 1, and 2 participants. We obtained urine acetoacetate, serum β-hydroxybutyrate, food record, and safety data. We administered the Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale and Mini-Mental State Examination before the KD, and following the intervention and washout.We enrolled seven CDR 0.5, four CDR 1, and four CDR 2 participants. One CDR 0.5 and all CDR 2 participants withdrew citing caregiver burden. The 10 completers achieved ketosis. Most adverse events were medium-chain triglyceride-related. Among the completers, the mean of the Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale score improved by 4.1 points during the diet (P = .02) and reverted to baseline after the washout.This pilot trial justifies KD studies in mild Alzheimer's disease.

Abstract To promote new thinking of the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD), we examine the central role of mitochondrial dysfunction in AD. Pathologically, AD is characterized by progressive neuronal loss and biochemical abnormalities including mitochondrial dysfunction. Conventional thinking has dictated that AD is driven by amyloid beta pathology, per the Amyloid Cascade Hypothesis. However, the underlying mechanism of how amyloid beta leads to cognitive decline remains unclear. A model correctly identifying the pathogenesis of AD is critical and needed for the development of effective therapeutics. Mitochondrial dysfunction is closely linked to the core pathological feature of AD: neuronal dysfunction. Targeting mitochondria and associated proteins may hold promise for new strategies for the development of disease‐modifying therapies. According to the Mitochondrial Cascade Hypothesis, mitochondrial dysfunction drives the pathogenesis of AD, as baseline mitochondrial function and mitochondrial change rates influence the progression of cognitive decline. Highlights The Amyloid Cascade Model does not readily account for various parameters associated with Alzheimer's disease (AD). A unified model correctly identifying the pathogenesis of AD is greatly needed to inform the development of successful therapeutics. Mitochondria play a key and central role in the maintenance of optimal neuronal and synaptic function, the core pathological feature of AD. Mitochondrial dysfunction may be the primary cause of AD, and is a promising target for new therapeutic strategies.