Abstract Transgenerational transmission of epiphenotypes is poorly understood. Here we show that exposure of pregnant mouse F0 females to BPA results in obesity in the F2 progeny due to increased food intake and leptin resistance. This epiphenotype can be transmitted up to the F6 generation and disappears in F7. Analyses of chromatin accessibility in sperm of the F1-F6 generations reveals alterations in the binding of CTCF at two enhancers of the Fto gene in obese but not control animals that correlates with transmission of obesity. Deletion of the CTCF site in Fto results in mice that fail to become obese when exposed to BPA. These Fto enhancers show increased interactions in sperm of obese mice with the Irx3 and Irx5 genes, which are involved in the differentiation of appetite controlling AgRP/NPY neurons. Single-nucleus and immunofluorescence analyses in the arcuate nucleus of the hypothalamus suggest that exposure to BPA results in expansion of the number of orexigenic AgRP neurons. This expansion correlates with increased accessibility of the Fto proximal enhancer in radial glia-like neural stem cells (RG-NSCs), which give rise to AgRP/NPY neurons, and in mature oligodendrocytes. The results provide a molecular mechanism for transgenerational inheritance in mammals and suggest that both genetic and epigenetic alterations of Fto can lead to the same phenotypic outcomes.

Spinal muscular atrophy (SMA) is a rare autosomal recessive developmental disorder caused by the genetic loss or mutation of the gene SMN1 (Survival of Spinal Motor Neuron 1). SMA is classically characterized by neuromuscular symptoms, including muscular atrophy, weakness of the proximal muscles, especially those of the lower extremities, and hypotonia. Although originally thought of as a purely motor neuron disease, current research has shown that most, if not all, tissues are affected, including the muscle. Until recently, muscle problems in SMA were predominantly considered a consequence of denervation due to the motor neuron death. However, recent work using muscle specific mouse models of SMN loss, as well as skeletal stem cell specific models have shown that there are tissue specific problems in muscle due to SMN deficiency. Several years ago, SMA treatment underwent a radical transformation, with the approval of three different SMN-dependent disease modifying therapies. This includes two SMN2 splicing therapies, Risdiplam and Nusinersen, which can be administered by Type II patients that have symptom onset later in age. One main challenge for Type II SMA patients treated with Risdiplam and Nusinersen is ongoing muscle fatigue, limited mobility, and other skeletal problems, including hip dysplasia and scoliosis. To date, few molecular studies have been conducted on SMA patient derived tissues after treatment, limiting our understanding how different organ systems react to the therapies, and what additional combination therapies may be beneficial. With this goal in mind, we collected paravertebral muscle from the surgical discard in a cohort of 8 SMA Type II patients undergoing spinal surgery for scoliosis, as well as 7 non SMA controls with scoliosis and used RNA sequencing to characterize their molecular profiles. We observed that despite a restoration of the SMN mRNA and protein levels in these patients, at levels at or above the controls, a subset of patients continued to have alterations in mitochondrial metabolism and other markers of cellular stress.

Abstract Spiral ganglion neurons (SGNs) are primary sensory afferent neurons that relay acoustic information from the cochlear inner hair cells (IHCs) to the brainstem. The response properties of different SGNs diverge to represent a wide range of sound intensities in an action‐potential code. This biophysical heterogeneity is established during pre‐hearing stages of development, a time when IHCs fire spontaneous Ca 2+ action potentials that drive glutamate release from their ribbon synapses onto the SGN terminals. The role of spontaneous IHC activity in the refinement of SGN characteristics is still largely unknown. Using pre‐hearing otoferlin knockout mice ( Otof −/− ), in which Ca 2+ ‐dependent exocytosis in IHCs is abolished, we found that developing SGNs fail to upregulate low‐voltage‐activated K + ‐channels and hyperpolarisation‐activated cyclic‐nucleotide‐gated channels. This delayed maturation resulted in hyperexcitable SGNs with immature firing characteristics. We have also shown that SGNs that synapse with the pillar side of the IHCs selectively express a resurgent K + current, highlighting a novel biophysical marker for these neurons. RNA‐sequencing showed that several K + channels are downregulated in Otof −/− mice, further supporting the electrophysiological recordings. Our data demonstrate that spontaneous Ca 2+ ‐dependent activity in pre‐hearing IHCs regulates some of the key biophysical and molecular features of the developing SGNs. image Key points Ca 2+ ‐dependent exocytosis in inner hair cells (IHCs) is otoferlin‐dependent as early as postnatal day 1. A lack of otoferlin in IHCs affects potassium channel expression in SGNs. The absence of otoferlin is associated with SGN hyperexcitability. We propose that type I spiral ganglion neuron functional maturation depends on IHC exocytosis.

Myosin-VIIA (MYO7A) is an unconventional myosin responsible for syndromic (Usher 1B) or nonsyndromic forms of deafness in humans when mutated. In the cochlea, MYO7A is expressed in hair cells, where it is believed to act as the motor protein tensioning the mechanoelectrical transducer (MET) channels, thus setting their resting open probability ( P o ). However, direct evidence for this unique role for an unconventional myosin in mature hair cells is lacking. Here, we show that MYO7A has a distinct role in hair cells, being crucial for the structural integrity of hair bundles. Postnatal deletion of Myo7a leads to 87 to 96% reduction in MYO7A from hair cells by postnatal day 20 (P20), without affecting hearing function. During the following week, mice showed progressive decline in both hearing function and MET current amplitude in hair cells without affecting the resting P o and calcium sensitivity of the MET channel. Hair-bundle stiffness was normal at P20 but halved at P30, despite it having a normal staircase morphology and tip links. The reduction of MYO7A in the stereocilia (>87%) increased their vulnerability to sound-induced damage, with significantly more hearing loss and hair bundle deterioration than in control mice. RNA-sequencing identified a downregulation of several stereociliary genes in the Myo7a -deficient cochlea, indicating the presence of indirect compensatory mechanisms. This study reveals that mature hair cells seem to use a MYO7A-independent mechanism to maintain the resting P o of the MET channels. Instead, MYO7A is essential for maintaining the structural and functional integrity of the hair bundles.