ABSTRACT Genome-wide association studies (GWASs) of the Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT), a ten-item screener for alcohol use disorder (AUD), have elucidated novel loci for alcohol consumption and misuse. However, these studies also revealed that GWASs can be influenced by numerous biases (e.g., measurement error, selection bias), which have led to inconsistent genetic correlations between alcohol involvement and AUD, as well as paradoxically negative genetic correlations between alcohol involvement and psychiatric disorders/medical conditions. To explore these unexpected differences in genetic correlations, we conducted the first item-level and largest GWAS of AUDIT items (N=160,824), and applied a multivariate framework to mitigate previous biases. In doing so, we identified novel patterns of similarity (and dissimilarity) among the AUDIT items, and found evidence of a correlated two-factor structure at the genetic level (Consumption and Problems, rg=.80). Moreover, by applying empirically-derived weights to each of the AUDIT items, we constructed an aggregate measure of alcohol consumption that is strongly associated with alcohol dependence (rg=.67) and several other psychiatric disorders, and no longer positively associated with health and positive socioeconomic outcomes. Lastly, by performing polygenic analyses in three independent cohorts that differed in their ascertainment and prevalence of AUD, we identified novel genetic associations between alcohol consumption, alcohol misuse, and human health. Our work further emphasizes the value of AUDIT for both clinical and genetic studies of AUD, and the importance of using multivariate methods to study genetic associations that are more closely related to AUD.

To characterize systemic changes in genetic effects on brain development, the age variation of the associations of cholinergic genetic variants and theta band event-related oscillations (EROs) was studied in a sample of 2140 adolescents and young adults, ages 12 to 25 from the COGA prospective study. The theta band EROs were elicited in visual and auditory oddball (target detection) tasks and measured by EEG recording. Associations were found to vary with age, sex, task modality (auditory or visual), and scalp locality. Seven of the twenty-one muscarinic and nicotinic cholinergic SNPs studied in the analysis, from CHRM2, CHRNA3, CHRNA5, and CHRNB4, had significant effects on theta band EROs with considerable age spans for some sex-modality combination. No SNP-age-modality combination had significant effects in the same direction for males and females. Results suggest that nicotinic receptor associations are stronger before age 18, while muscarinic receptor associations are stronger after age 18.

Research has identified clinical, genomic, and neurophysiological markers associated with suicide attempts (SA) among individuals with psychiatric illness. However, there is limited research among those with an alcohol use disorder (AUD), despite their disproportionately higher rates of SA. We examined lifetime SA in 4,068 individuals with DSM-IV alcohol dependence from the Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism (23% lifetime suicide attempt; 53% female; mean age: 38). Within participants with an AUD diagnosis, we explored risk across other clinical conditions, polygenic scores (PGS) for comorbid psychiatric problems, and neurocognitive functioning for lifetime suicide attempt. Participants with an AUD who had attempted suicide had greater rates of trauma exposure, major depressive disorder, post-traumatic stress disorder, and other substance use disorders compared to those who had not attempted suicide. Polygenic scores for suicide attempt, depression, and PTSD were associated with reporting a suicide attempt (ORs = 1.22 - 1.44). Participants who reported a SA also had decreased right hemispheric frontal-parietal theta and decreased interhemispheric temporal-parietal alpha electroencephalogram resting-state coherences relative to those who did not, but differences were small. Overall, individuals with an AUD who report a lifetime suicide attempt appear to experience greater levels of trauma, have more severe comorbidities, and carry polygenic risk for a variety of psychiatric problems. Our results demonstrate the need to further investigate suicide attempts in the presence of substance use disorders.

Abstract Brain age measures predicted from structural and functional brain features are increasingly being used to understand brain integrity, disorders, and health. While there is a vast literature showing aberrations in both structural and functional brain measures in individuals with and at risk for alcohol use disorder (AUD), few studies have investigated brain age in these groups. The current study examines brain age measures predicted using brain morphological features, such as cortical thickness and brain volume, in individuals with a lifetime diagnosis of AUD as well as in those at higher risk to develop AUD from families with multiple members affected with AUD (i.e., higher family history density (FHD) scores). The AUD dataset included a group of 30 adult males (mean age = 41.25 years) with a lifetime diagnosis of AUD and currently abstinent and a group of 30 male controls (mean age = 27.24 years) without any history of AUD. A second dataset of young adults who were categorized based on their FHD scores comprised a group of 40 individuals (20 males) with high FHD of AUD (mean age = 25.33 years) and a group of 31 individuals (18 males) with low FHD (mean age = 25.47 years). Brain age was predicted using 187 brain morphological features of cortical thickness and brain volume in an XGBoost regression model; a bias-correction procedure was applied to the predicted brain age. Results showed that both AUD and high FHD individuals showed an increase of 1.70 and 0.09 years (1.08 months), respectively, in their brain age relative to their chronological age, suggesting accelerated brain aging in AUD and risk for AUD. Increased brain age was associated with poor performance on neurocognitive tests of executive functioning in both AUD and high FHD individuals, indicating that brain age can also serve as a proxy for cognitive functioning and brain health. These findings on brain aging in these groups may have important implications for the prevention and treatment of AUD and ensuing cognitive decline.

Abstract Memory problems are common among older adults with a history of alcohol use disorder (AUD). Employing a machine learning framework, the current study investigates the use of multi-domain features to classify individuals with and without alcohol-induced memory problems. A group of 94 individuals (ages 50-81 years) with alcohol-induced memory problems ( Memory group) were compared with a matched Control group who did not have memory problems. The Random Forests model identified specific features from each domain that contributed to the classification of Memory vs. Control group (AUC=88.29%). Specifically, individuals from the Memory group manifested a predominant pattern of hyperconnectivity across the default mode network regions except some connections involving anterior cingulate cortex which were predominantly hypoconnected. Other significant contributing features were (i) polygenic risk scores for AUD, (ii) alcohol consumption and related health consequences during the past 5 years, such as health problems, past negative experiences, withdrawal symptoms, and the largest number of drinks in a day during the past 12 months, and (iii) elevated neuroticism and increased harm avoidance, and fewer positive “uplift” life events. At the neural systems level, hyperconnectivity across the default mode network regions, including the connections across the hippocampal hub regions, in individuals with memory problems may indicate dysregulation in neural information processing. Overall, the study outlines the importance of utilizing multidomain features, consisting of resting-state brain connectivity collected ∼18 years ago, together with personality, life experiences, polygenic risk, and alcohol consumption and related consequences, to predict alcohol-related memory problems that arise in later life.

Abstract To contribute to the understanding of changes in the factors governing the development of neural connectivity, the developmental structure of EEG coherence in adolescents and young adults was analyzed using the means, variances, and covariances of high alpha frequency band coherence measures from a set of 27 coherence pairs obtained from a sample of 1426 participants from the COGA study with 5006 observations over ages 12 through 31. Means and covariances were calculated at 96 age centers by a LOESS method. In the current study, trajectories of covariance matrices considered as individual units were determined by tensorial analysis: calculation of Riemannian geodesic (non-Euclidean) distances between matrices and application of both linear and non-linear dimension reduction techniques to these distances. Results were evaluated by bootstrap methods. Mean coherence trajectories for males and females were very similar, showing a steady upward trend from ages 12 to 20 which diminishes gradually from 20 to 25 and reaches stability from 25 to 31. In contrast, the individual covariance trajectories of males and female differed, with the male covariance levels becoming greater than that of females during the developmental process. Tensorial determination of the distances from the initial covariance matrix of subsequent covariance matrices to age 20 had the same trajectory as the mean coherence values. Tensorial determination of the trajectories of the covariance matrices of males and females based on their all pairs geodesic distances revealed a non-linear pattern in the multi-dimensional space of each of the trajectories: A steady increase in one dimension is accompanied by deviations from it peaking at age 20 which have both transient and lasting effects. There is a precise temporal parallelism of this pattern of covariance in males and females, while there is a consistent distance between the male and female covariance structures throughout the developmental process. Between region differences (anterior-posterior) within each sex are greater than between sex differences within regions. Examining development using multiple methods provides unique insight into the developmental process.