Summary

 The interspecies exchange of metabolites plays a key role in the spatiotemporal dynamics of microbial communities. This raises the question of whether ecosystem-level behavior of structured communities can be predicted using genome-scale metabolic models for multiple organisms. We developed a modeling framework that integrates dynamic flux balance analysis with diffusion on a lattice and applied it to engineered communities. First, we predicted and experimentally confirmed the species ratio to which a two-species mutualistic consortium converges and the equilibrium composition of a newly engineered three-member community. We next identified a specific spatial arrangement of colonies, which gives rise to what we term the "eclipse dilemma": does a competitor placed between a colony and its cross-feeding partner benefit or hurt growth of the original colony? Our experimentally validated finding that the net outcome is beneficial highlights the complex nature of metabolic interactions in microbial communities while at the same time demonstrating their predictability. 

Video Abstract

Summary How mis-regulated chromatin directly impacts human immunological disease is poorly understood. Speckled Protein 140 (SP140) is an immune-restricted PHD and bromodomain-containing chromatin ‘reader’ whose loss-of-function associates with Crohn’s disease (CD), multiple sclerosis (MS) and chronic lymphocytic leukemia (CLL). However, mechanisms underlying SP140-driven pathogenicity and therapeutic approaches that rescue SP140 remain unexplored. Using a global proteomic strategy, we identified SP140 as a repressor of topoisomerases (TOP) that maintains heterochromatin and immune cell fate. In humans and mice, SP140 loss resulted in unleashed TOP activity, genome instability, severely compromised lineage-defining and microbe-inducible innate transcriptional programs and defective bacterial killing. Pharmacological inhibition of TOP1 or TOP2 rescued these defects. Furthermore, exacerbated colitis was restored with TOP1 or TOP2 inhibitors in Sp140 −/− mice, but not wild-type mice, in vivo. Collectively, we identify SP140 as a repressor of topoisomerases and reveal repurposing of TOP inhibition as a precision strategy for reversing SP140-driven immune disease.

Abstract Microglia, the resident immune cell of the central nervous system (CNS), play a pivotal role in facilitating neurovascular development through mechanisms that are not fully understood. This current work resolves a previously unknown role for microglia in facilitating the developmental pruning of the astrocytic template resulting in a spatially organized retinal superficial vascular bed. Mechanistically, our study identified that local microglial expression of complement (C)3 and C3aR is necessary for the regulation of astrocyte patterning and vascular growth during retinal development. Ablation of retinal microglia and deficiency of C3 or C3aR reduced developmental pruning and clearance of astrocytic bodies leading to increased astrocyte density, altered vascular patterning, and elevated gene expression levels of extracellular matrix proteins involved in vascular growth during retinal development. These data demonstrate that C3/C3aR signaling is an important checkpoint required for the finetuning of vascular density during neuroretinal development.

Molecular mechanisms driving clonal aggressiveness in leukemia are not fully understood. We tracked and analyzed two mouse MLL-rearranged leukemic clones independently evolving towards higher aggressiveness. More aggressive subclones lost their growth differential ex vivo but restored it upon secondary transplantation, suggesting molecular memory of aggressiveness. Development of aggressiveness was associated with clone-specific gradual modulation of chromatin states and expression levels across the genome, with a surprising preferential trend of reversing the earlier changes between normal and leukemic progenitors. To focus on the core aggressiveness program, we identified genes with consistent changes of expression and chromatin marks that were maintained in vivo and ex vivo in both clones. Overexpressing selected core genes (Smad1 as aggressiveness driver, Irx5 and Plag1 as suppressors) affected leukemic progenitor growth in the predicted way and had convergent downstream effects on central transcription factors and repressive epigenetic modifiers, suggesting a broader regulatory network of leukemic aggressiveness.

Abstract The neuroretinal vascular system is comprised of three interconnected layers. The initial superficial vascular plexus formation is guided by astrocytes around birth in mice. The formation of the deep and intermediate vascular plexuses occurs in the second postnatal week and is driven by Müller-cell-derived angiogenic signaling. Previously, we reported that microglia play an important role in regulating astrocyte density during superficial vascular plexus formation. Here, we investigated the role for microglia in regulating Müller-cell-dependent inner retinal vascular development. Results from this study show that microglia closely interact with Müller cells and the growing inner retinal vasculature. Depletion of microglia resulted in reduced inner retinal vascular layers densities and decreased Vegfa isoforms transcript levels. RNA-seq analysis further revealed that microglial depletion significantly reduced specific Müller cell maturation markers including glutamine synthetase, responsible for glutamine biosynthesis, which is needed for angiogenesis. Thus, our study reveals an important role for microglia in Müller cell maturation and inner retinal angiogenesis.

SUMMARY Cognitive reserve theory posits a role for compensatory mechanisms in the aging brain in moderating cognitive decline and risk for Alzheimer’s Disease (AD). However, the identities of such mechanisms have remained elusive. A screen for hippocampal dentate granule cell (DGC) synapse loss-induced factors identified a secreted phospholipase , Pla2g2f , whose expression increases in DGCs during aging. Pla2g2f deletion in DGCs exacerbates aging-associated pathophysiological changes including synapse loss, inflammatory microglia, reactive astrogliosis, impaired neurogenesis, lipid dysregulation and hippocampal-dependent memory loss. Conversely, boosting Pla2g2f in DGCs during aging is sufficient to preserve synapses, reduce inflammatory microglia and reactive gliosis, prevent hippocampal-dependent memory impairment and modify trajectory of cognitive decline. Ex vivo, neuronal-PLA2G2F mediates intercellular signaling to decrease lipid droplet burden in microglia. Boosting Pla2g2f expression in DGCs of an aging-sensitive AD model reduces amyloid load and improves memory. Our findings implicate PLA2G2F as a compensatory neuroprotective factor that counteracts aging-associated cognitive decline. Highlights Pla2g2f expression is increased in DGCs following synapse loss and during aging Pla2g2f levels determine aging-associated pathophysiology and cognitive resilience PLA2G2F maintains lipid homeostasis Boosting Pla2g2f expression improves memory in an aging-sensitive AD mouse model