Abstract Transcranial magnetic stimulation (TMS) is an emerging alternative to existing treatments for major depressive disorder (MDD). The effects of TMS on both brain physiology and therapeutic outcomes are known to be highly variable from subject to subject, however. Proposed reasons for this variability include individual differences in neurophysiology, in cortical geometry, and in brain connectivity. Standard approaches to TMS target site definition tend to focus on coordinates or landmarks within the individual brain regions implicated in MDD, such as the dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC) and orbitofrontal cortex (OFC). Additionally considering the network connectivity of these sites has the potential to improve subject-specificity of TMS targeting and, in turn, improve treatment outcomes. We looked at the functional connectivity (FC) of dlPFC and OFC TMS targets, based on induced electrical field (E-field) maps, estimated using the SimNIBS library. We generated individualized E-field maps on the cortical surface for 121 subjects from the Human Connectome Project database using tetrahedral head models generated from T1-weighted MR images. We analyzed inter-subject variability in the shape and location of these TMS target E-field patterns, their FC, and the major functional networks to which they belong. Our results revealed the key differences in TMS target FC between the dlPFC and OFC, and also how this connectivity varies across subjects. Three major functional networks were targeted across the dlPFC and OFC: the ventral attention, fronto-parietal and default-mode networks in the dlPFC, and the fronto-parietal and default mode networks in the OFC. Inter-subject variability in cortical geometry and in FC was high. Our results characterize the FC patterns of canonical therapeutic TMS targets, and the key dimensions of their variability across subjects. The high inter-individual variability in cortical geometry and FC, leading to high variability in distributions of targeted brain networks, may account for the high levels of variability in physiological and therapeutic TMS outcomes. These insights should, we hope, prove useful as part of the broader effort by the psychiatry, neurology, and neuroimaging communities to help improve and refine TMS therapy, through a better understanding of the technology and its neurophysiological effects. Highlights E-field modelling and functional connectivity used to study TMS targets (dlPFC,OFC) Considerable variability in TMS target E-field patterns seen across subjects Large inter-subject differences in target connectivity observed and characterized Major functional networks targeted by dlPFC, OFC TMS were the VAN, FPN and DMN Insights can contribute to improved and more personalized TMS therapies in the future

Abstract Resting-state brain activity, as observed via functional magnetic resonance imaging (fMRI), displays non-random fluctuations whose functional connectivity (FC) is commonly parsed into spatial patterns of positive and negative correlations (PCs and NCs). Mapping NC patterns for certain key seed regions has shown considerable promise in recent years as a tool for enhancing neuro-navigated targeting and clinical outcomes of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) therapies in psychiatry. These successes bring to the fore several major outstanding questions about the neurophysiological origins of fMRI NCs. In this work, we studied candidate mechanisms for the emergence of fMRI NCs using connectome-based brain network modeling. Simulations of fMRI data under manipulation of inhibitory parameters W I and λ, representing local and network-mediated inhibition respectively, were explored, focusing on the impact of inhibition levels on the emergence of NCs. Despite the considerable difference in time scales between GABAergic neuronal inhibition and fMRI FC, a clear relationship was observed, whereby the greater levels of overall inhibition led to significantly greater magnitude and spatial extent of NCs. We show that this effect is due to a leftward shift in the FC correlation distribution, leading to a reduction in the number of PCs and a concomitant increase in the number of NCs. Relatedly, we observed that those connections available for recruitment as NCs were precisely those with the weakest corresponding structural connectivity. Relative to nominally default values for the models used, greater levels of inhibition also improved, quantitatively and qualitatively, single-subject fits of simulated to empirical FC matrices. Our results provide new insights into how individual variability in anatomical connectivity strengths and neuronal inhibition levels may determine individualized expression of NCs in fMRI data. These, in turn, may offer new directions for optimization and personalization of rTMS therapies and other clinical applications of fMRI NC patterns. Author Summary Resting-state brain activity, as detected through functional magnetic resonance imaging (fMRI), demonstrates non-random fluctuations in its covariance structure, often characterized as functional connectivity (FC), which is further divided into spatial patterns of positive and negative correlations (NCs). Mapping patterns of NCs of specific key seed regions have demonstrated significant potential as a method for improving the precision of neuro-navigated targeting and enhancing clinical outcomes in the application of repetitive transcranial magnetic stimulation therapies within the field of psychiatry. In our study, we employed the reduced Wong-Wang neural mass model to investigate the physiological underpinnings of NCs observed in resting-state fMRI (rs-fMRI). Our simulated data partially captures the dynamics of empirical rs-fMRI data, revealing that increased inhibition levels correlate with a higher number of NCs. We also observed differential effects on model stability and NCs with varying levels of excitation and inhibition. These findings shed light on the complex interplay between neural dynamics and rs-fMRI connectivity patterns. Importantly, our work contributes to refining model parameters and offers insights for future validation with empirical clinical data. Understanding the factors influencing NCs in rs-fMRI FC has implications for optimizing therapeutic interventions and advancing our understanding of brain function.

Abstract Recent developments in mathematical modelling of EEG data enable estimation and tracking of otherwise-inaccessible neurophysiological parameters over the course of a night’s sleep. Likewise, advancements in wearable electronics have enabled easier & more affordable at-home collection of sleep EEG data. The convergence of these two advances, namely neurophysiological modelling for mobile sleep EEG, has the potential to significantly improve sleep assessments in research and the clinic. However, this subject area has received limited attention in existing literature. To address this, we used an established mathematical model of the corticothalamic system to analyze EEG power spectra from 5 datasets, spanning from in-lab, research-grade systems to at-home mobile EEG devices. In the present work, we compare the convergent and divergent features of the data and the estimated physiological model parameters. While data quality and characteristics differ considerably, several key patterns consistent with previous theoretical and empirical work are observed. During the transition from lighter to deeper NREM stages, i) the exponent of the aperiodic (1 /f ) spectral component is increased, ii) bottom-up thalamocortical drive is reduced, iii) corticocortical connection strengths are increased. This effect, which we observe in healthy individuals across all 5 datasets, is interestingly absent in individuals taking SSRI antidepressants, suggesting possible effects of ascending neuromodulatory systems on corticothalamic oscillations. Our results provide a proof-of-principle for the utility and feasibility of this physiological modelling-based approach to analyzing data from mobile EEG devices, providing a mechanistic measure of brain physiology during sleep at home or in the lab.

Abstract Sleep and depression have a complex, bidirectional relationship, with sleep-associated alterations in brain dynamics and structure impacting a range of symptoms and cognitive abilities. Previous work describing these relationships has provided an incomplete picture by investigating only one or two types of sleep measures, depression, or neuroimaging modalities in parallel. We analyzed the correlations between task and resting-state brain-wide signatures of sleep, cognition, and depression in over 30,000 individuals. Neural signatures of insomnia and depression were negatively correlated with neural signatures of sleep duration in the task condition but positively correlated in the resting-state condition, showing that resting-state neural signatures of insomnia and depression resemble that of rested wakefulness. This was further supported by our finding of hypoconnectivity in task but hyperconnectivity in resting-state data in association with insomnia and depression This information disputes conventional assumptions about the neurofunctional manifestations of hyper– and hypo-somnia, and may explain inconsistent findings in the literature.