A plethora of recent experimental literature implicates the abrupt, synchronous activation of GABAergic interneurons in driving the sudden change in brain activity that heralds seizure initiation. However, the mechanisms predisposing an inhibitory network toward sudden coherence specifically during ictogenesis remain unknown. We address this question by comparing simulated inhibitory networks containing control interneurons and networks containing hyper-excitable interneurons modeled to mimic treatment with 4-Aminopyridine (4-AP), an agent commonly used to model seizures \textit{in vivo} and \textit{in vitro}. Our \textit{in silico} study demonstrates that model inhibitory networks with 4-AP interneurons are more prone than their control counterparts to exist in a bistable state in which asynchronously firing networks can abruptly transition into synchrony due to a brief perturbation. We further show that perturbations driving this transition could reasonably arise \textit{in vivo} based on models of background excitatory synaptic activity in the cortex. Thus, these results propose a mechanism by which an inhibitory network can transition from incoherent to coherent dynamics in a fashion that may precipitate seizure as a downstream effect. Moreover, this mechanism specifically explains why inhibitory networks containing hyper-excitable interneurons are more vulnerable to this state change, and how such networks can undergo this transition without a permanent change in the drive to the system. This, in turn, potentially explains such networks' increased vulnerability to seizure initiated by GABAergic activity.

Current evidence suggests that dysregulation of GABAergic interneurons contributes to neural and behavioral deficits in several neurodevelopmental disorders, including schizophrenia. However, there are multiple populations of interneurons and their respective roles in psychiatric disease remain poorly explored. Neuregulin 1 (NRG1) and its interneuron-specific tyrosine kinase receptor ERBB4 are risk genes for schizophrenia, and the Nrg1/ErbB4 pathway is important for normal cortical development. Using a conditional ErbB4 deletion model, we directly tested the role of vasoactive intestinal peptide (VIP)-expressing interneurons in schizophrenia-related deficits in vivo. ErbB4 removal from VIP interneurons during development leads to changes in their activity, along with severe dysregulation of the temporal organization and state-dependence of cortical activity. As a result of these neural circuit alterations, animals in which VIP interneurons lack ErbB4 exhibit behavioral abnormalities, reduced cortical responses to sensory stimuli, and impaired sensory learning. Our data support a key role for VIP interneurons in normal cortical circuit development and suggest that their disruption contributes to pathophysiology in the ErbB4 model of schizophrenia. These findings provide a new perspective on the role of GABAergic interneuron diversity in the disruption of cortical function in complex psychiatric diseases.

GABAergic inhibition is critical to the proper development of neocortical circuits. However, GABAergic interneurons are highly diverse and the developmental roles of distinct inhibitory subpopulations remain largely unclear. Dendrite-targeting, somatostatin-expressing interneurons (SST-INs) in the mature cortex regulate synaptic integration and plasticity in excitatory pyramidal neurons (PNs) and exhibit unique feature selectivity. Relatively little is known about early postnatal SST-IN activity or impact on surrounding local circuits. We examined juvenile SST-INs and PNs in mouse primary visual cortex. PNs exhibited stable visual responses and feature selectivity from eye opening onwards. In contrast, SST-INs developed visual responses and feature selectivity during the third postnatal week in parallel with a rapid increase in excitatory synaptic innervation. SST-INs largely exerted a multiplicative effect on nearby PN visual responses at all ages, but this impact increased over time. Our results identify a developmental window for the emergence of an inhibitory circuit mechanism for normalization.

Scientists have observed theta rhythms (3-12 Hz) in the hippocampus for decades, but we do not have a clear understanding of how they are generated. This is largely due to the complex, multi-scale and nonlinear nature of the brain. To obtain insight into mechanisms underlying the generation of theta rhythms, we develop cellular-based network models of the hippocampus based on a whole hippocampus in vitro preparation that spontaneously generates theta rhythms. Building on theoretical and computational analyses, we find that spike frequency adaptation and post-inhibitory rebound constitute a basis for theta generation in large, minimally connected CA1 pyramidal (PYR) cell network models with fast-firing parvalbumin-positive (PV+) inhibitory cells. The particular theta frequency is more controlled by PYR to PV+ cell interactions rather than PV+ to PYR cell ones. We identify two scenarios by which theta rhythms can emerge and they can be differentiated by the ratio of excitatory to inhibitory currents to PV+ cells, but not to PYR cells. Only one of the scenarios is consistent with data from the whole hippocampus preparation, which leads to the prediction that the connection probability from PV+ to PYR cells needs to be larger than from PYR to PV+ cells. Our models can serve as a platform on which to build and develop an understanding of in vivo theta generation, and of microcircuit dynamics in the hippocampus.