Brain areas interact mutually to perform particular complex brain functions such as memory or language. Furthermore, under resting-state conditions several spatial patterns have been identified that resemble functional systems involved in cognitive functions. Among these, the default-mode network (DMN), which is consistently deactivated during task periods and is related to a variety of cognitive functions, has attracted most attention. In addition, in resting-state conditions some brain areas engaged in focused attention (such as the anticorrelated network, AN) show a strong negative correlation with DMN; as task demand increases, AN activity rises, and DMN activity falls.We combined transcranial direct current stimulation (tDCS) with functional magnetic resonance imaging (fMRI) to investigate these brain network dynamics.Ten healthy young volunteers underwent four blocks of resting-state fMRI (10-minutes), each of them immediately after 20 minutes of sham or active tDCS (2 mA), on two different days. On the first day the anodal electrode was placed over the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) (part of the AN) with the cathode over the contralateral supraorbital area, and on the second day, the electrode arrangement was reversed (anode right-DLPFC, cathode left-supraorbital).After active stimulation, functional network connectivity revealed increased synchrony within the AN components and reduced synchrony in the DMN components.Our study reveals a reconfiguration of intrinsic brain activity networks after active tDCS. These effects may help to explain earlier reports of improvements in cognitive functions after anodal-tDCS, where increasing cortical excitability may have facilitated reconfiguration of functional brain networks to address upcoming cognitive demands.

Abstract Brain age is a widely used index for quantifying individuals’ brain health as deviation from a normative brain aging trajectory. Higher than expected brain age is thought partially to reflect above-average rate of brain aging. We explicitly tested this assumption in two large datasets and found no association between cross-sectional brain age and steeper brain decline measured longitudinally. Rather, brain age in adulthood was associated with early-life influences indexed by birth weight and polygenic scores. The results call for nuanced interpretations of cross-sectional indices of the aging brain and question their validity as markers of ongoing within-person changes of the aging brain. Longitudinal imaging data should be preferred whenever the goal is to understand individual change trajectories of brain and cognition in aging.

Abstract Normal aging and Alzheimer’s Disease (AD) are accompanied by large-scale alterations in brain organization that undermine brain function. Although hemispheric asymmetry is a global organizing feature of cortex thought to promote brain efficiency, current descriptions of cortical thinning in aging and AD have largely overlooked cortical asymmetry. Consequently, the foundational question of whether and where the cerebral hemispheres change at different rates in aging and AD remains open. First, applying vertex-wise data-driven clustering in a longitudinal discovery sample (aged 20-89; 2577 observations; 1851 longitudinal) we identified cortical regions exhibiting similar age-trajectories of asymmetry across the adult lifespan. Next, we sought replication in 4 independent longitudinal aging cohorts. We show that higher-order regions of cortex that exhibit pronounced asymmetry at age ~20 also show asymmetry change in aging. Results revealed that both leftward and rightward asymmetry is progressively lost on a similar time-scale across adult life. Hence, faster thinning of the (previously) thicker homotopic hemisphere is a feature of aging. This simple organizational principle showed high consistency across multiple aging cohorts in the Lifebrain consortium, and both the topological patterns and temporal dynamics of asymmetry-loss were markedly similar across replicating samples. Finally, we show that regions exhibiting gradual asymmetry-loss over healthy adult life exhibit faster asymmetry-change in AD. Overall, our results suggest a system-wide breakdown in the adaptive asymmetric organization of cortex across adult life which is further accelerated in AD, and may implicate thickness asymmetry as a viable marker for declining hemispheric specialization in aging and AD. Significance The brain becomes progressively disorganized with age, and brain alterations accelerated in Alzheimer’s disease may occur gradually over the lifespan. Although hemispheric asymmetry aids efficient network organization, efforts to identify structural markers of age-related decline have largely overlooked cortical asymmetry. Here we show the hemisphere that is thicker when younger, thins faster. This leads to progressive system-wide loss of regional thickness asymmetry across life. In multiple aging cohorts, asymmetry-loss showed high reproducibility topologically across cortex and similar timing-of-change in aging. Asymmetry-change was further accelerated in AD. Our findings uncover a new principle of brain aging – thicker homotopic cortex thins faster – and suggest we may have unveiled a structural marker for a widely-hypothesized decline in hemispheric specialization in aging and AD.

Abstract Cortical asymmetry is a ubiquitous feature of brain organization that is subtly altered in some neurodevelopmental disorders, yet we lack knowledge of how its development proceeds across life in health. Achieving consensus on the precise cortical asymmetries in humans is necessary to uncover the genetic and later influences that shape them, such as age. Here, we delineate population-level asymmetry in cortical thickness and surface area vertex-wise in 7 datasets and chart asymmetry trajectories longitudinally across life (4-89 years; observations = 3937; 70% longitudinal). We find replicable asymmetry interrelationships, heritability maps, and test asymmetry associations in large-scale data. Cortical asymmetry was robust across datasets. Whereas areal asymmetry is predominantly stable across life, thickness asymmetry grows in childhood and peaks in early adulthood. Areal asymmetry correlates phenotypically and genetically in specific regions, and is low-moderately heritable (max h 2 SNP ∼19%). In contrast, thickness asymmetry is globally interrelated across the cortex in a pattern suggesting highly left-lateralized individuals tend towards left-lateralization also in population-level right-asymmetric regions (and vice versa), and exhibits low or absent heritability. We find less areal asymmetry in the most consistently lateralized region in humans associates with subtly lower cognitive ability, and confirm small handedness and sex effects. Results suggest areal asymmetry is developmentally stable and arises in early life through genetic but mainly subject-specific stochastic effects, whereas childhood developmental growth shapes thickness asymmetry and may lead to directional variability of global thickness lateralization in the population.

Abstract Human fetal development has been associated with brain health at later stages. It is unknown whether growth in utero, as indexed by birth weight (BW), relates consistently to lifespan brain characteristics and changes, and to what extent these influences are of a genetic or environmental nature. Here we show remarkably stable and life-long positive associations between BW and cortical surface area and volume across and within developmental, aging and lifespan longitudinal samples (N = 5794, 4-82 years of age, w/ 386 monozygotic twins, followed for up to 8.3 years w/12,088 brain MRIs). In contrast, no consistent effect of BW on brain changes was observed. Partly environmental effects were indicated by analysis of twin BW discordance. In conclusion, the influence of prenatal growth on cortical topography is stable and reliable through the lifespan. This early life factor appears to influence the brain by association of brain reserve, rather than brain maintenance. Thus, fetal influences appear omnipresent in the spacetime of the human brain throughout the human lifespan. Optimizing fetal growth may increase brain reserve for life, also in aging.

Abstract The question of how much sleep is best for the brain attracts scientific and public interest, and there is concern that insuficient sleep leads to poorer brain health. However, it is unknown how much sleep is sufficient and how much is too much. We analyzed 51,295 brain magnetic resonnance images from 47,039 participants, and calculated the self-reported sleep duration associated with the largest regional volumes and smallest ventricles relative to intracranial volume (ICV) and thickest cortex. 6.8 hours of sleep was associated with the most favorable brain outcome overall. Critical values, defined by 95% confidence intervals, were 5.7 and 7.9 hours. There was regional variation, with for instance the hippocampus showing largest volume at 6.3 hours. Moderately long sleep (> 8 hours) was more strongly associated with smaller relative volumes, thinner cortex and larger ventricles than even very short sleep (< 5 hours), but effect sizes were modest. People with larger ICV reported longer sleep (7.5 hours), so not correcting for ICV yielded longer durations associated with maximal volume. Controlling for socioeconomic status, body mass index and depression symptoms did not alter the associations. Genetic analyses showed that genes related to longer sleep in short sleepers were related to shorter sleep in long sleepers. This may indicate a genetically controlled homeostatic regulation of sleep duration. Mendelian randomization analyses did not suggest sleep duration to have a causal impact on brain structure in the analyzed datasets. The findings challenge the notion that habitual short sleep is negatively related to brain structure. Significance statement According to consensus recommendations, adults should sleep between 7 and 9 hours to optimize their health. We found that sleeping less than the recommended amount was associated with greater regional brain volumes relative to intracranial volume, and very short sleep was only weakly related to smaller volumes. Genetic analyses did not show causal effects of sleep duration on brain structure. Taken together, the results suggest that habitual short sleep is not an important contributor to lower brain volumes in adults on a group level, and that large individual dfferences in sleep need likely exist.

Abstract Systems consolidation of new experiences into lasting episodic memories involves interactions between hippocampus and the neocortex. Evidence of this process is seen already during early awake post-encoding rest periods. Functional MRI (fMRI) studies have demonstrated increased hippocampal coupling with task-relevant perceptual regions and reactivation of stimulus-specific encoding patterns following intensive encoding tasks. Here we investigate the spatial and temporal characteristics of these hippocampally anchored post-encoding neocortical modulations. Eighty-nine adults participated in an experiment consisting of interleaved memory task- and resting-state periods. As expected, we observed increased post-encoding functional connectivity between hippocampus and individually localized neocortical regions responsive to stimulus categories encountered during memory encoding. Post-encoding modulations were however not restricted to stimulus-selective cortex, but manifested as a nearly system-wide upregulation in hippocampal coupling with all major functional networks. The spatial configuration of these extensive modulations resembled hippocampal-neocortical interaction patterns estimated from active encoding operations, suggesting hippocampal post-encoding involvement by far exceeds reactivation of perceptual aspects. This reinstatement of encoding patterns during immediate post-encoding rest was not observed in resting-state scans collected 12 hours later, nor in control analyses estimating post-encoding neocortical modulations in functional connectivity using other candidate seed regions. The broad similarity in hippocampal functional coupling between online memory encoding and offline post-encoding rest suggests reactivation in humans may involve a spectrum of cognitive processes engaged during experience of an event. Significance statement Stabilization of newly acquired information into lasting memories occurs through systems consolidation – a process which gradually spreads the locus of memory traces from hippocampus to more distributed neocortical representations. One of the earliest signs of consolidation is the upregulation of hippocampal-neocortical interactions during periods of awake rest following an active encoding task. We here show that these modulations involve much larger parts of the brain than previously reported in humans. Comparing changes in hippocampal coupling during post-encoding rest with those observed under active encoding, we find evidence for encoding-like hippocampal reinstatement throughout cortex during task-free periods. This suggests early systems consolidation of an experience involves reactivating not only core sensory details but multiple additional aspects of the encoding event.

Abstract Brain asymmetry is inherent to cognitive processing and seems to reflect processing efficiency. Lower frontal asymmetry is often observed in older adults during memory retrieval, yet it is unclear whether lower asymmetry implies an age-related increase in contralateral recruitment, whether less asymmetry reflects compensation, is limited to frontal regions, or predicts neurocognitive stability or decline. We assessed age-differences in asymmetry across the entire cerebral cortex, using fMRI data from 89 young and 76 older adults during successful retrieval, and surface-based methods that allowed direct homotopic comparison of activity between hemispheres. An extensive left-asymmetric network facilitated retrieval in both young and older adults, whereas diverse frontal and parietal regions exhibited lower asymmetry in older adults. However, lower asymmetry was not associated with age-related increases in contralateral recruitment, but primarily reflected either less deactivation in contralateral regions reliably signalling retrieval failure in the young, or lower recruitment of the dominant hemisphere—suggesting that functional deficits may drive lower asymmetry in older brains, not compensatory activity. Lower asymmetry neither predicted current memory performance, nor the extent of memory change across the preceding ∼8 years in older adults. Together, these findings are inconsistent with a compensation account for lower asymmetry during retrieval and aging.

Abstract An accurate and reliable whole-brain segmentation is a key aspect of longitudinal neuroimaging studies. The ability to measure structural changes reliably is fundamental to detect confidently biological effects, especially when these affects are small. In this work, we undertake a thorough comparative analysis of reliability, bias, sensitivity to detect longitudinal change and diagnostic sensitivity to Alzheimer’s disease of two subcortical segmentation methods, Automatic Segmentation (ASEG) and Sequence Adaptive Multimodal Segmentation (SAMSEG). These are provided by the recently released version 7.1 of the open-source neuroimaging package FreeSurfer, with ASEG being the default segmentation method. First, we use a large sample of participants (n = 1629) distributed across the lifespan (age range = 4-93 years) to assess the within-session test-retest reliability in eight bilateral subcortical structures: amygdala, caudate, hippocampus, lateral ventricles, nucleus accumbens, pallidum, putamen and thalamus. We performed the analyses separately for a sub-sample scanned on a 1.5T Siemens Avanto (n = 774) and a sub-sample scanned on a 3T Siemens Skyra (n = 855). The absolute symmetrized percent differences across the lifespan indicated relatively constant reliability trajectories across age except for the younger children in the Avanto dataset for ASEG. Although both methods showed high reliability (ICC > 0.95), SAMSEG yielded significantly lower volumetric differences between repeated measures for all subcortical segmentations (p < 0.05) and higher spatial overlap in all structures except putamen, which had significantly higher spatial overlap for ASEG. Second, we tested how well each method was able to detect neuroanatomic volumetric change using longitudinal follow up scans (n = 491 for Avanto and n = 245 for Skyra; interscan interval = 1-10 years). Both methods showed excellent ability to detect longitudinal change, but yielded age-trajectories with notable differences for most structures, including the hippocampus and the amygdala. For instance, ASEG hippocampal volumes showed a steady age-decline from subjects in their twenties, while SAMSEG hippocampal volumes were stable until their sixties. Finally, we tested sensitivity of each method to clinically relevant change. We compared annual rate of hippocampal atrophy in a group of cognitively normal older adults (n = 20), patients with mild cognitive impairment (n = 20) and patients with Alzheimer’s disease (n = 20). SAMSEG was more sensitive to detect differences in atrophy between the groups, demonstrating ability to detect clinically relevant longitudinal changes. Both ASEG and SAMSEG were reliable and led to detection of within-person longitudinal change. However, SAMSEG yielded more consistent measurements between repeated scans without a lack of sensitivity to changes.

Abstract There is a limited understanding of age differences in functional connectivity during memory encoding. In the present study, a sample of cognitively healthy adult participants (n=488), a subsample of whom had longitudinal cognitive and brain structural data spanning 8 years back, underwent fMRI while performing an associative memory encoding task. We investigated 1) age changes in whole-brain connectivity during memory encoding; whether 2) encoding connectivity patterns overlap with the activity signatures of specific cognitive processes and whether 3) connectivity changes associated with memory encoding related to longitudinal brain structural and cognitive changes. Age was associated with decreased intranetwork connectivity and increased connectivity during encoding. Task-connectivity between mediotemporal and posterior parietal regions – which overlapped with areas involved in mental imagery – was related to better memory performance only in older age. The connectivity patterns supporting memory performance in older age reflected preservation of thickness of the medial temporal cortex. These investigations collectively indicate that functional patterns of connectivity should be interpreted in accordance with a maintenance rather than a compensation account.