DO
David Orlicky
Author with expertise in Epidemiology and Management of NAFLD
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
21
(67% Open Access)
Cited by:
1,457
h-index:
51
/
i10-index:
157
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

CD44v6 Dependence of Premetastatic Niche Preparation by Exosomes

Thorsten Jung et al.Oct 1, 2009
The metastasizing capacity of the rat pancreatic adenocarcinoma BSp73ASML (ASMLwt) is strikingly reduced by a knockdown of CD44v4-v7 (ASMLkd). We used this model to analyze the role of the CD44 variant isoform (CD44v) in (pre)metastatic niche formation. Intrafootpad injections of ASMLwt-, but not ASMLkd-conditioned medium (CM), strongly promote settlement of ASMLkd cells in lymph nodes and lung. Fractionation of CM revealed a contribution by a soluble matrix and exosomes, where the CD44v6-containing ASMLwt-soluble fraction can complement ASMLkd-exosomes, but not vice versa. This implies that exosomes are the final actors, are CD44v-independent, but require a soluble matrix, which depends on CD44v. Analyzing the composition revealed that only the ASMLwt-matrix contains c-Met and urokinase-type plasminogen activator receptor. In vitro, mostly ASMLwt-exosomes promote proliferation and induce gene expression in metastatic organ cells. However, in vivo corresponding changes in the (pre) metastatic organ are only observed when both, exosomes plus the soluble matrix, are provided. Thus, neither CD44v nor exosomes alone suffice for (pre)metastatic niche formation. Instead, CD44v suffices for assembling a soluble matrix, which allows exosomes, independent of their origin from poorly or highly metastatic cells, to modulate (pre) metastatic organ cells for tumor cell embedding and growth.
0
Citation338
0
Save
0

High-fat and high-sucrose (western) diet induces steatohepatitis that is dependent on fructokinase

Takuji Ishimoto et al.Jun 28, 2013
Fructose intake from added sugars has been implicated as a cause of nonalcoholic fatty liver disease. Here we tested the hypothesis that fructose may interact with a high-fat diet to induce fatty liver, and to determine if this was dependent on a key enzyme in fructose metabolism, fructokinase. Wild-type or fructokinase knockout mice were fed a low-fat (11%), high-fat (36%), or high-fat (36%) and high-sucrose (30%) diet for 15 weeks. Both wild-type and fructokinase knockout mice developed obesity with mild hepatic steatosis and no evidence of hepatic inflammation on a high-fat diet compared to a low-fat diet. In contrast, wild-type mice fed a high-fat and high-sucrose diet developed more severe hepatic steatosis with low-grade inflammation and fibrosis, as noted by increased CD68, tumor necrosis factor alpha, monocyte chemoattractant protein-1, alpha-smooth muscle actin, and collagen I and TIMP1 expression. These changes were prevented in the fructokinase knockout mice. Conclusion: An additive effect of high-fat and high-sucrose diet on the development of hepatic steatosis exists. Further, the combination of sucrose with high-fat diet may induce steatohepatitis. The protection in fructokinase knockout mice suggests a key role for fructose (from sucrose) in this development of steatohepatitis. These studies emphasize the important role of fructose in the development of fatty liver and nonalcoholic steatohepatitis. (Hepatology 2013;58:1632–1643)
0

JAK1 inhibition blocks lethal sterile immune responses: implications for COVID-19 therapy

Kathryn Tuttle et al.Apr 9, 2020
Abstract Cytokine storms are drivers of pathology and mortality in myriad viral infections affecting the human population. In SARS-CoV-2-infected patients, the strength of the cytokine storm has been associated with increased risk of acute respiratory distress syndrome, myocardial damage, and death. However, the therapeutic value of attenuating the cytokine storm in COVID-19 remains to be defined. Here, we report results obtained using a novel mouse model of lethal sterile anti-viral immune responses. Using a mouse model of Down syndrome (DS) with a segmental duplication of a genomic region encoding four of the six interferon receptor genes (Ifnrs), we demonstrate that these animals overexpress Ifnrs and are hypersensitive to IFN stimulation. When challenged with viral mimetics that activate Toll-like receptor signaling and IFN anti-viral responses, these animals overproduce key cytokines, show exacerbated liver pathology, rapidly lose weight, and die. Importantly, the lethal immune hypersensitivity, accompanying cytokine storm, and liver hyperinflammation are blocked by treatment with a JAK1-specific inhibitor. Therefore, these results point to JAK1 inhibition as a potential strategy for attenuating the cytokine storm and consequent organ failure during overdrive immune responses. Additionally, these results indicate that people with DS, who carry an extra copy of the IFNR gene cluster encoded on chromosome 21, should be considered at high risk during the COVID-19 pandemic. One Sentence Summary Inhibition of the JAK1 kinase prevents pathology and mortality caused by a rampant innate immune response in mice.
0
Citation14
0
Save
0

An antibody to IL-1 receptor 7 protects mice from LPS-induced tissue and systemic inflammation

Liqiong Jiang et al.Jun 25, 2024
Introduction Interleukin-18 (IL-18), a pro-inflammatory cytokine belonging to the IL-1 Family, is a key mediator ofautoinflammatory diseases associated with the development of macrophage activation syndrome (MAS).High levels of IL-18 correlate with MAS and COVID-19 severity and mortality, particularly in COVID-19patients with MAS. As an inflammation inducer, IL-18 binds its receptor IL-1 Receptor 5 (IL-1R5), leadingto the recruitment of the co-receptor, IL-1 Receptor 7 (IL-1R7). This heterotrimeric complex subsequentlyinitiates downstream signaling, resulting in local and systemic inflammation. Methods We reported earlier the development of a novel humanized monoclonal anti-human IL-1R7 antibody whichspecifically blocks the activity of human IL-18 and its inflammatory signaling in human cell and wholeblood cultures. In the current study, we further explored the strategy of blocking IL-1R7 inhyperinflammation in vivo using animal models. Results We first identified an anti-mouse IL-1R7 antibody that significantly suppressed mouse IL-18 andlipopolysaccharide (LPS)-induced IFNg production in mouse splenocyte and peritoneal cell cultures. Whenapplied in vivo, the antibody reduced Propionibacterium acnes and LPS-induced liver injury and protectedmice from tissue and systemic hyperinflammation. Importantly, anti-IL-1R7 significantly inhibited plasma,liver cell and spleen cell IFNg production. Also, anti-IL-1R7 downregulated plasma TNFa, IL-6, IL-1b,MIP-2 production and the production of the liver enzyme ALT. In parallel, anti-IL-1R7 suppressed LPSinducedinflammatory cell infiltration in lungs and inhibited the subsequent IFNg production andinflammation in mice when assessed using an acute lung injury model. Discussion Altogether, our data suggest that blocking IL-1R7 represents a potential therapeutic strategy to specificallymodulate IL-18-mediated hyperinflammation, warranting further investigation of its clinical application intreating IL-18-mediated diseases, including MAS and COVID-19.
0
Citation1
0
Save
0

Inflammatory Cells in Control and Prolapsed Uterosacral Ligament Tissue

David Orlicky et al.Jun 21, 2024
Abstract Pelvic organ prolapse (POP), a downward descent of the vagina and/or uterus through the vaginal canal, is a prevalent condition affecting up to 40% of women. Several risk factors of POP have been identified, including childbirth, connective tissue defects, and chronic intra-abdominal pressure; however, the underlying etiologies of POP development are not fully understood, leading to a high burden on patients and the healthcare systems. The uterosacral ligaments are key support structures of the uterus and upper vagina. Our previous work describes observed histopathological changes in uterosacral ligament (USL) tissue and demonstrates the presence of neutrophils in a subgroup of POP individuals. This presence of neutrophils prompted an examination for the presence of a broader spectrum of inflammatory cell types in the USL. Immunohistochemical staining was performed to identify neutrophils, lymphocytes, macrophages, and mast cells outside of the vasculature. All 4 inflammatory cell types were increased in the POP-HQ system-defined POP-Inflammatory (POP-I) phenotype USL tissue relative to the USL tissues of control or other POP-HQ phenotypes. Focal T-lymphocyte and macrophage co-accumulations were observed in the arterial walls from some patients of the POP-vascular (POP-V) phenotype suggesting previous arterial injury. In addition, 1 control and 2 POP-V subjects’ USLs contained arterial wall foamy macrophages, evidence of atherosclerosis. These findings further support a complex etiology for POP and indicate that personalized approaches to preventing and treating the condition may be warranted.
0

Dysregulation of hepatic one‐carbon metabolism in classical homocystinuria: Implications of redox‐sensitive DHFR repression and tetrahydrofolate depletion for pathogenesis and treatment

Kenneth Maclean et al.Jul 10, 2024
Cystathionine beta-synthase-deficient homocystinuria (HCU) is a life-threatening disorder of sulfur metabolism. HCU can be treated by using betaine to lower tissue and plasma levels of homocysteine (Hcy). Here, we show that mice with severely elevated Hcy and potentially deficient in the folate species tetrahydrofolate (THF) exhibit a very limited response to betaine indicating that THF plays a critical role in treatment efficacy. Analysis of a mouse model of HCU revealed a 10-fold increase in hepatic levels of 5-methyl -THF and a 30-fold accumulation of formiminoglutamic acid, consistent with a paucity of THF. Neither of these metabolite accumulations were reversed or ameliorated by betaine treatment. Hepatic expression of the THF-generating enzyme dihydrofolate reductase (DHFR) was significantly repressed in HCU mice and expression was not increased by betaine treatment but appears to be sensitive to cellular redox status. Expression of the DHFR reaction partner thymidylate synthase was also repressed and metabolomic analysis detected widespread alteration of hepatic histidine and glutamine metabolism. Many individuals with HCU exhibit endothelial dysfunction. DHFR plays a key role in nitric oxide (NO) generation due to its role in regenerating oxidized tetrahydrobiopterin, and we observed a significant decrease in plasma NOx (NO
0

Dietary fat and fiber impacts intestinal microbiome resilience to antibiotics and Clostridoides difficile infection in mice

Keith Hazleton et al.Nov 4, 2019
Clostridoides difficile infection (CDI) is a leading cause of hospital-acquired diarrhea and there has been a steady increase in the number of new infections, emphasizing the importance of novel prevention strategies. Use of broad-spectrum antibiotics and disruption of the intestinal microbiome is one of the most important risk factors of CDI. We used a murine model of antibiotic-induced CDI to investigate the relative contributions of high dietary fat and low dietary fiber on disease pathogenesis. We found that high fat, but not low fiber resulted in increased mortality from CDI (HR 4.95) and increased levels of C. difficile toxin production compared to a regular low-fat/high-fiber mouse diet even though we did not observe a significant change in C. difficile carriage. The high-fat diet also increased levels of primary bile acids known to be germination factors for C. difficile spores. Mice fed low-fat/low-fiber diets did not show increased CDI pathogenesis, but did have a larger antibiotic-induced gut microbiome disturbance compared to mice fed a high-fiber diet, characterized by a greater decrease in alpha diversity. This microbiome disturbance was associated with a loss of secondary bile acids and short chain fatty acids, which are both microbial metabolic products previously shown to protect against CDI. These data suggest that a low-fiber diet contributes to antibiotic-induced dysbiosis, while a high-fat diet promotes CDI pathogenesis. These findings indicate that dietary interventions that increase fiber and decrease fat may be an effective prevention strategy for individuals at high risk of CDI.
Load More