Abstract It is critical to discover biomarkers for non-invasive evaluation of the levels of inflammation and oxidative stress in human body - two key pathological factors in numerous diseases. Our study has indicated keratin 1-based epidermal autofluorescence (AF) as a biomarker of this type: Inducers of both inflammation and oxidative stress dose-dependently increased epidermal green AF with polyhedral structure in mice, with the AF intensity being highly associated with the dosages of the inducers. Lung cancer also induced increased epidermal green AF of mice, which was mediated by inflammation. Significant and asymmetrical increases in green AF intensity with polyhedral structure were found in the Dorsal Index Fingers’ skin of acute ischemic stroke (AIS) patients. While the AF intensity of the subjects with high risk for developing AIS, ischemic stroke patients in recovery phase and lung cancer patients was significantly higher than that of healthy controls, both AF intensity and AF asymmetry of these four groups were markedly lower than those of the AIS patients, which have shown promise for AIS diagnosis. Several lines of evidence have indicated K1 as an origin of the AF, e.g., K1 siRNA administration attenuated the oxidative stress-induced AF increase of mice. Collectively, our study has indicated K1-based epidermal AF as a biomarker for non-invasive evaluation of the levels of inflammation and oxidative stress in the body. These findings have established a basis for novel keratin’s AF-based biomedical imaging technology for non-invasive, efficient and economic diagnosis and screening of such inflammation- and oxidative stress-associated diseases as AIS.

Abstract Summary Here we describe fastQTLmapping, a C++ package that is computationally efficient not only for mQTL-like analysis but as a generic solver also for conducting exhaustive linear regressions involving extraordinarily large numbers of dependent and explanatory variables allowing for covariates. Compared to the state-of-the-art MatrixEQTL, fastQTLmapping was an order of magnitude faster with much lower peak memory usage. In a large dataset consisting of 3,500 individuals, 8 million SNPs, 0.8 million CpGs and 20 covariates, fastQTLmapping completed the mQTL analysis in 7 hours with 230GB peak memory usage. Availability and Implementation FastQTLmapping is implemented in C++ and released under a GPL license. FastQTLmapping can be downloaded from https://github.com/TianTTL/xQTLmapping . Contact liufan@big.ac.cn

Abstract Endoplasmic/sarcoplasmic reticulum (ER/SR) sits at the heart of the calcium (Ca 2+ ) signaling machinery, yet current genetically encoded Ca 2+ indicators (GECIs) lack the ability to detect elementary Ca 2+ release events from ER/SR, particularly in muscle cells. Here we report a set of organellar GECIs, termed NEMOer, to efficiently capture ER Ca 2+ dynamics with increased sensitivity and responsiveness. Compared to G-CEPIA1er, NEMOer indicators exhibit dynamic ranges that are an order of magnitude larger, which enables up to 5-fold more sensitive detection of Ca 2+ oscillation in both non-excitable and excitable cells. The ratiometric version further allows super-resolution monitoring of local ER Ca 2+ homeostasis and dynamics. Notably, the NEMOer-f variant enabled the inaugural detection of Ca 2+ blinks, elementary Ca 2+ releasing signals from the SR of cardiomyocytes, as well as in vivo spontaneous SR Ca 2+ releases in zebrafish. In summary, the highly dynamic NEMOer sensors expand the repertoire of organellar Ca 2+ sensors that allow real-time monitoring of intricate Ca 2+ dynamics and homeostasis in live cells with high spatiotemporal resolution.

Abstract It is a long standing question as to which genes define the characteristic facial features among different ethnic groups. In this study, we use Uyghurs, an ancient admixed population to query the genetic bases why Europeans and Han Chinese look different. Facial traits were analyzed based on high-dense 3D facial images; numerous biometric spaces were examined for divergent facial features between European and Han Chinese, ranging from inter-landmark distances to dense shape geometrics. Genome-wide association analyses were conducted on a discovery panel of Uyghurs. Six significant loci were identified four of which, rs1868752, rs118078182, rs60159418 at or near UBASH3B, COL23A1, PCDH7 and rs17868256 were replicated in independent cohorts of Uyghurs or Southern Han Chinese. A prospective model was also developed to predict 3D faces based on top GWAS signals, and tested in hypothetic forensic scenarios.

Abstract Most retinoblastomas initiate in response to the inactivation of the RB1 gene and loss of functional RB protein. The tumors may form without additional genomic changes and develop after a pre-malignant retinoma phase. Despite this seemingly straightforward etiology, mouse models have not recapitulated the genetic, cellular, and stage-specific features of human retinoblastoma genesis. For example, whereas human retinoblastomas appear to derive from cone photoreceptor precursors, current mouse models develop tumors that derive from other retinal cell types. To investigate the basis of the human cone-specific oncogenesis, we compared developmental-stage-specific cone precursor responses to RB loss in human and murine retina cultures and in cone-specific Rb1 knockout mice. We report that RB-depleted maturing (ARR3+) but not immature (ARR3-) human cone precursors enter the cell cycle, proliferate, and form retinoblastoma-like lesions characterized by Flexner-Wintersteiner rosettes, then form low or non-proliferative pre-malignant retinoma-like lesions with fleurettes and high p16 INK4A and p130 expression, and finally form highly proliferative retinoblastoma-like masses. In contrast, in murine retina, only RB-depleted immature (Arr3-) cone precursors entered the cell cycle and they failed to progress from S to M phase. Moreover, whereas the intrinsically highly expressed MDM2 and MYCN contribute to RB-depleted maturing (ARR3+) human cone precursor proliferation, ectopic MDM2 and Mycn promoted only immature (Arr3-) murine cone precursor cell cycle entry. These findings demonstrate that developmental-stage-specific as well as speciesand cell-type-specific features sensitize to RB1 inactivation and reveal the human cone precursors’ capacity to model retinoblastoma initiation, proliferation, pre-malignant arrest, and tumor growth. Significance Statement Retinoblastoma is a childhood tumor that forms in response to mutations in the RB1 gene and loss of functional RB protein. Prior studies suggested that retinoblastomas arise from cone photoreceptor precursors, whereas mouse models yield tumors deriving from other retinal cell types and lacking human retinoblastoma features. Here, we show that in cultured human retinae, retinoblastomas initiate from RB-depleted cone precursors that are in a specific maturation state and form pre-malignant “retinomas” prior to retinoblastoma lesions, as is believed to occur in retinoblastoma patients. In contrast, Rb-deficient mouse cone precursors of similar maturation state and supplemented with human-cone-precursor-specific oncoproteins fail to proliferate. Thus, human species-specific developmental features underlie retinoblastomagenesis and may challenge the production of accurate mouse retinoblastoma models.

Puberty onset is a complex trait regulated by multiple genetic and environmental factors. In this study, we narrowed a puberty related QTL down to a 1.7 Mb region on chromosome X in female mice and inferred miR-505-3p as the functional gene. We conducted ectopic expression of miR-505-3p in the hypothalamus of prepubertal female mice through lentivirus-mediated orthotopic injection. The impact of miR-505-3p on female puberty was evaluated by the measurement of pubertal events and histological analysis. The results showed that female mice with overexpression of miR-505-3p in the hypothalamus manifested later puberty onset timing both in vaginal opening and ovary maturation, followed by weaker fertility lying in the longer interval time between mating and delivery, higher abortion rate and smaller litter size. We also constructed miR-505-3p knockout mice by CRISPR/Cas9 technology. MiR-505-3p knockout female mice showed earlier vaginal opening timing, higher serum gonadotrophin and higher expression of puberty-related gene, as well as its target gene Srsf1 in the hypothalamus than their wild type littermates. Srsf1 was proved to be the target gene of miR-505-3p that played the major role in this process. The results of RIP-seq (RNA Immunoprecipitation-sequencing) showed that SF2, the protein product of Srsf1 gene, mainly bound to ribosome protein (RP) mRNAs in GT1-7 cells. The collective evidence implied that miR-505-3p/SRSF1/RP could play a role in the sexual maturation regulation of mammals.

Human face is a heritable surface with many complex sensory organs. In recent years, many genetic loci associated with facial features have been reported in different populations, yet there is a lack for the Han Chinese population. We report a genome-wide association analysis of 3D normal human faces in 2659 Han Chinese with two groups of phenotypes, the partial and whole face phenotypes and the distance and angle phenotypes. We found significant signals in five genomic regions with traits related to nose or eyes, including rs970797 in 2q31.1 near HOXD1 and MTX2, rs16897517 in 8q22.2 at intron of VPS13B, rs9995821 in 4q31.3 near DCHS2 and SFRP2, rs12636297 in 3q23 near PISRT1, and rs12948076 in 17q24.3 near SOX9 and CASC17. We visualized changes in facial morphology by comparing the volume of local areas and observed that these nose-related loci were associated with different features of the nose, including nose prominence, nasion height, and nostril shape, suggesting that the nose underlies precise genetic regulation. These results provide a more comprehensive understanding of the relationship between genetic loci and human facial morphology.

Human ear morphology, a complex anatomical structure represented by a multidimensional set of correlated and heritable phenotypes, has a poorly understood genetic architecture. In this study, we quantitatively assessed 136 ear morphology traits using deep learning analysis of digital face images in 14,921 individuals from five different cohorts in Europe, Asia, and Latin America. Through GWAS meta-analysis and C-GWASs, a recently introduced method to effectively combine GWASs of many traits, we identified 16 genetic loci involved in various ear phenotypes, eight of which have not been previously associated with human ear features. Our findings suggest that ear morphology shares genetic determinants with other surface ectoderm-derived traits such as facial variation, mono eyebrow, and male pattern baldness. Our results enhance the genetic understanding of human ear morphology and shed light on the shared genetic contributors of different surface ectoderm-derived phenotypes. Additionally, gene editing experiments in mice have demonstrated that knocking out the newly ear-associated gene (Intu) and a previously ear-associated gene (Tbx15) causes deviating mouse ear morphology.

Abstract Recent advances in deep learning and artificial intelligence techniques have obtained notable progress in automated embryo image analysis. However, most current research focuses on blastocyst-stage embryo evaluation (more than 5 days after in vitro fertilization), which may reduce the number of transferable embryos and increase the risk of canceled circles. Therefore, this paper aims to investigate the possibility of evaluating blastocyst development at the cleavage stage with deep neural networks (DNNs). To this end, we collect a dataset that consists of time-lapse images of more than 500 embryos (about 194k frames in total). We evaluate several widely used DNNs on the dataset, including those of single-frame architectures and multi-frame architectures. Experimental results show that the accuracy of different DNNs varies from 66.42% to 77.74% and we also provide the possible reasons behind the performance gap. Our dataset and code will be published soon to facilitate related research.

Human pigmentation is a highly diverse and complex trait among populations, and has drawn particular attention from both academic and non-academic investigators for thousands of years. Previous studies detected selection signals in several human pigmentation genes, but few studies have integrated contribution from multiple genes to the evolution of human pigmentation. Moreover, none has quantified selective pressures on human pigmentation over epochs and between populations. Here, we dissect dynamics and differences of selective pressures during different periods and between distinct populations with new approaches. We propose a new model with multiple populations to estimate historical selective pressures by summarizing selective pressures on multiple genes. We use genotype data of 19 genes associated with human pigmentation from 17 datasets, and obtain data for 2346 individuals of six representative population groups from worldwide. Our results quantify selective pressures on light pigmentation not only in modern Europeans (0.0249/generation) but also in proto-Eurasians (0.00665/generation). Our results also support several derived alleles associated with human dark pigmentation may under directional selection by quantifying differences of selective pressures between populations. Our study provides a first attempt to quantitatively investigate the dynamics of selective pressures during different time periods in the evolution of human pigmentation, and may facilitate studies of the evolution of other complex traits.Author Summary The color variation of human skin, hair, and eye is affected by multiple genes with different roles. This diversity may be shaped by natural selection and adapted for ultraviolet radiation in different environments around the world. As human populations migrated out from Africa, the ultraviolet radiation in the environment they encountered also changed. It is possible that the selective pressures on human pigmentation varied throughout human evolutionary history. In this study, we develop a new approach and estimate historical selective pressures on light pigmentation not only in modern Europeans but also in proto-Eurasians. To our best knowledge, this is the first study that quantifies selective pressures during different time periods in the evolution of human pigmentation. Besides, we provide statistical evidence to support several genes associated with human dark pigmentation may be favored by natural selection. Thus, natural selection may not only affect light pigmentation in Eurasians, but also influence dark pigmentation in Africans.