Abstract The human brain operates in large-scale functional networks. These networks are thought to arise from neural variability, yet the principles behind this link remain unknown. Here we report a mechanism by which the brain’s network architecture is tightly linked to critical episodes of neural regularity, visible as spontaneous ‘complexity drops’ in functional MRI signals. These episodes support the formation of functional connections between brain regions, subserve the propagation of neural activity, and reflect inter-individual differences in age and behavior. Furthermore, complexity drops define neural states that dynamically shape the coupling strength, topological structure, and hierarchy of brain networks and comprehensively explain known structure-function relationships within the brain. These findings delineate a unifying complexity architecture of neural activity – a human ‘complexome’ that underpins the brain’s functional network organization.

ABSTRACT Objective Traditional static functional connectivity (FC) analyses have shown functional network alterations in patients with anti-NMDA receptor encephalitis (NMDARE). Here, we use a dynamic FC approach that increases the temporal resolution of connectivity analyses from minutes to seconds. We hereby explore the spatiotemporal variability of large-scale brain network activity in NMDARE and assess the discriminatory power of functional brain states in a supervised classification approach. Methods We included resting-state fMRI data from 57 patients and 61 controls to extract four discrete connectivity states and assess state-wise group differences in FC, dwell time, transition frequency, fraction time and occurrence rate. Additionally, for each state, logistic regression models with embedded feature selection were trained to predict group status in a leave-one-out cross-validation scheme. Results Compared to controls, patients exhibited diverging dynamic FC patterns in three out of four states mainly encompassing the default-mode network and frontal areas. This was accompanied by a characteristic shift in the dwell time pattern and higher volatility of state transitions in patients. Moreover, dynamic FC measures were associated with disease severity, disease duration and positive and negative schizophrenia-like symptoms. Predictive power was highest in dynamic FC models and outperformed static analyses, reaching up to 78.6% classification accuracy. Conclusions By applying time-resolved analyses, we disentangle state-specific FC impairments and characteristic changes in temporal dynamics not detected in static analyses, offering new perspectives on functional reorganization underlying NMDARE. Correlation of dynamic FC measures with disease symptoms and severity indicates their clinical relevance and potential as prognostic biomarkers in NMDARE.

Structured Abstract Importance Despite immunotherapy, most patients with anti–leucine-rich, glioma-inactivated 1 encephalitis (LGI1-E) develop long-term cognitive deficits that persist for years after peak illness. However, the structural brain changes that underlie these deficits remain poorly understood. Objective To study the relationship between cognitive outcomes and white matter (WM) networks in LGI1-E. Design Cross-sectional study. Setting German university center (Charité - Universitätsmedizin Berlin). Participants 25 patients with LGI1-E (19/25 male [76%], mean age: 63 ± 12 years) and 25 age- and sex-matched healthy controls (HC), recruited between January 2013 and April 2019. Main Outcomes and Measures Clinical assessments including the modified Rankin Scale (mRS) and Clinical Assessment Scale in Autoimmune Encephalitis (CASE); comprehensive cognitive testing; WM tractography using diffusion-weighted MRI. Results All patients had received first-line immunotherapy, and two-thirds underwent second-line immunotherapy. Patients showed a significant reduction in mRS scores from peak illness to post-acute follow-up ( z = -3.8, p < 0.001, n = 20), with 85% presenting “good” functional outcomes (post-acute mRS ≤ 2), paralleled by a significant reduction in CASE scores ( z = -3.5, p < 0.001, n = 20). Despite this overall improvement, however, cognitive symptoms were highly prevalent at peak illness (95% of patients affected) and strongly persisted into the post-acute disease stage (85% affected). Neuroimaging at post-acute follow-up (median: 12 months from onset) revealed that LGI1-E is characterized by (i) significantly reduced whole-brain structural connectivity ( t = -2.16, p = 0.036, d = -0.61), (ii) a cortico-subcortical hypoconnectivity cluster that strongly affects the hippocampus but also severely impacts extra-limbic brain systems, (iii) systematic limbic and extra-limbic decreases in node degree — a graph-theoretical measure of overall connectedness, and (iv) a “topological reorganization” of structural brain networks, marked by a bidirectional shift in the relative importance of individual brain regions in the network. Importantly, the extent of this network reorganization was significantly related to persistent cognitive deficits in the domains of verbal memory ( r = -0.57, p = 0.007, n = 21), attention ( r = -0.47, p = 0.030, n = 21), and executive functions ( r = -0.60, p = 0.010, n = 17). Conclusion and Relevance This study characterizes LGI1-E as a network disease that affects both limbic and extra-limbic brain systems and shows that a reorganization of WM networks is linked to multi-domain cognitive deficits in the post-acute disease stage – despite immunotherapy and good overall recovery. These findings highlight the need for extended treatment strategies to improve long-term cognitive outcomes and propose a sensitive new neuroimaging marker to include in prospective clinical trials. Key Points Question What structural brain changes underlie the persistent cognitive deficits observed in patients with anti–leucine-rich, glioma-inactivated 1 encephalitis (LGI1-E)? Findings This cross-sectional study shows that LGI1-E is characterized by a structural reorganization of white matter networks that affects both limbic and extra-limbic brain systems and correlates with persistent deficits in verbal memory, attention, and executive functions at post-acute follow-up – despite immunotherapy and good overall clinical recovery. Meaning This study characterizes LGI1-E as a network disease –beyond focal damage to the limbic system– and shows that persistent cognitive deficits relate to immunotherapy-resistant changes in structural brain networks, highlighting the need for extended treatment strategies to improve long-term cognitive outcomes.

ABSTRACT Background Functional neuroimaging studies have revealed complex and heterogeneous patterns of aberrant functional connectivity (FC) in multiple sclerosis (MS), yet it remains unclear how time-resolved FC relates to variance in clinical disease severity. Objectives To characterize brain activity in MS patients with time-resolved FC analysis and explore the relationship between disease severity, multi-domain impairments, and altered network dynamics. Methods Resting-state functional MRI data were acquired from 101 MS patients and 101 age- and sex-matched healthy controls (HC). Dynamic FC analysis identified five connectivity states that were compared between HC and patients with high vs. low disability. Results Patients with higher disease severity exhibited a more widespread spatiotemporal pattern of altered FC and spent more time in a high-connectivity, low-occurrence state compared to patients with lower disease severity and HC. Depressive symptom severity was positively related to functional dynamics on global and network scales in patients, while fatigue and motor impairment were inversely related to frontoparietal network connectivity with the basal ganglia. Conclusions Time-resolved FC analysis uncovered alterations in network dynamics and clinical correlations that remained undetected with a static account of brain activity. Such time-varying approaches are thus crucial for disentangling the relationship between brain dynamics, disease severity, and symptoms in MS.

ABSTRACT Objective Patients with anti-NMDA receptor encephalitis suffer from a severe neuropsychiatric syndrome, yet most patients show no abnormalities in routine magnetic resonance imaging. In contrast, advanced neuroimaging studies have consistently identified disrupted functional connectivity in these patients, with recent work suggesting increased volatility of functional state dynamics. Here, we investigate these network dynamics through the spatiotemporal trajectory of meta-state transitions, yielding a time-resolved account of brain state exploration in anti-NMDA receptor encephalitis. Methods Resting-state functional magnetic resonance imaging data were acquired in 73 patients with NMDAR encephalitis and 73 age- and sex-matched healthy controls. Time-resolved functional connectivity was clustered into brain meta-states, giving rise to a time-resolved transition network graph with states as nodes and transitions between brain meta-states as weighted, directed edges. Network topology, robustness, and transition cost of these transition networks were compared between groups. Results Transition networks of patients showed significantly lower local efficiency ( t = -2.54, p FDR = 0.026), lower robustness ( t = -2.01, p FDR = 0.048) and higher leap size ( t = 2.33, p FDR = 0.026) compared to controls. Furthermore, the ratio of within-to-between module transitions and state similarity was significantly lower in patients. Importantly, alterations of brain state transitions correlated with disease severity. Interpretation These findings reveal systematic alterations of transition networks in patients, suggesting that anti-NMDA receptor encephalitis is characterized by reduced stability of brain state transitions and that this reduced resilience of transition networks plays a clinically relevant role in the manifestation of the disease.

ABSTRACT The prediction of inter-individual behavioural differences from neuroimaging data is a rapidly evolving field of research, focusing on individualised methods to describe human brain organisation on the single-subject level. One method that harnesses such individual signatures is functional connectome fingerprinting, which can reliably identify individuals from large study populations. While connectome fingerprints have been previously associated with individual cognitive function, these associations rest on indirect evidence. Contrasting with these previous reports, here we systematically investigate the link between connectome fingerprints and the prediction of behaviour on different levels of brain network organisation (individual edges, network interactions, topographical organisation, and edge variability), using 339 resting-state fMRI datasets from the Human Connectome Project. Our analysis revealed a significant divergence between connectivity signatures that discriminate between individuals and those predictive of behaviour on all levels of network organisation. Across different parcellation schemes, thresholds and prediction algorithms, we consistently find fingerprints in higher-order multimodal association cortices, while neural correlates of behaviour display a more variable topological distribution. Furthermore, we find the standard deviation of connections between subjects to be significantly higher in fingerprinting than in prediction, making inter-individual connection variability a possible separating marker. These results demonstrate that participant identification and behavioural prediction involve highly distinct functional systems of the human connectome, suggesting that connectome fingerprints are not as functionally relevant as previously believed. The present study thus calls for a re-evaluation of the significance of functional connectivity fingerprints in personalized medicine.

Abstract The neonatal period represents a critical phase of human brain development. During this time, the brain shows a dramatic increase in size, but it remains largely unclear how the morphology of the human brain develops in early post-partum life. Here we show that human newborns undergo a rapid formation of brain shape, beyond the expected growth in brain size. Using fractal analysis of structural neuroimaging data, we show that brain shape (i) strongly reflects infant maturity beyond differences in brain size, (ii) significantly outperforms brain size in predicting infant age at scan (mean error ~4 days), (iii) detects persistent alterations in prematurely born infants that are not captured by brain size, (iv) is consistently more sensitive to genetic similarity among neonates, and (v) is superior in predicting which newborns are twin siblings, with up to 97% accuracy. These findings identify the formation of brain shape as a fundamental maturational process in human brain development.

Fractal analysis, i.e. the estimation of an object's fractal dimension (FD) as a marker of its morphometric complexity, has attracted increasing interest as a versatile tool for the analysis of structural neuroimaging data in both health and disease. However, a number of important methodological questions regarding fractal analysis in magnetic resonance images have so far remained unaddressed. This includes the stability of the FD over repeated within-subject measurements, i.e. the susceptibility of fractal analysis to noise, a formal assessment of its sampling distribution, and the impact of image acquisition and processing parameters. Importantly, fractal analysis has not yet been explored in detail in T2 contrast images. To address these issues, we analyzed structural images from the recently published MASSIVE data set (Multiple Acquisitions for Standardization of Structural Imaging Validation and Evaluation). We conduct a fine-grained stratification of image parameters, leading to 32 distinct analysis groups as a combination of image contrast, spatial resolution, segmentation procedures, tissue type, and image complexity. We estimate 3D tissue models based on the thus obtained input volumes and compute the FDs as the box-counting regression on these models. Furthermore, we present a detailed deviation analysis including resampling methods, composite normality assessment, outlier detection, and multivariate comparisons to establish the susceptibility of the FD to noise. We find that in both T1 and T2 contrasts, the FD of gray matter (GM) segmentations was generally higher than in white matter volumes (WM). FDs in both image contrasts were sampled in comparable range and showed similar responses to processing parameters, e.g. as regards the effects of binary vs. partial volume segmentation and a decrease in FD by image skeletization. Lower spatial resolution invariably resulted in decreased FDs in unskeletized images, while the response depended on the segmentation procedure in image skeletons. Furthermore, in multiple measurements, the FD can be assumed to be sampled from an underlying normal distribution. We tested different options for a sensible within-group deviation criterion and found that outlier detection by Grubbs testing and a 2 standard-deviation interval around the sample mean performed very well in this regard. Even with the more conservative threshold, the overall robustness of the FD to noise was well above 90 %. Most deviations were found in T1-weighted images, and binarized image skeletons were most susceptible to deviations. Importantly, our analysis was able to detect sample-wise deviation clusters, and we identify image registration as a source of noise in fractal analysis. Interestingly, registration-induced deviations were limited to T1-weighted images, lending even further support for the usefulness of T2 contrast in fractal analysis. In conclusion, we provide detailed evidence for the stability of the FD as a marker of structural brain complexity and its parameter-dependent characteristics in magnetic resonance images and thus contribute to the development of fractal analysis as a scientifically and clinically useful neuroimaging tool.