A subset of patients with neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) has been shown to be seropositive for myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies (MOG-IgG). To describe the epidemiological, clinical, radiological, cerebrospinal fluid (CSF), and electrophysiological features of a large cohort of MOG-IgG-positive patients with optic neuritis (ON) and/or myelitis (n = 50) as well as attack and long-term treatment outcomes. Retrospective multicenter study. The sex ratio was 1:2.8 (m:f). Median age at onset was 31 years (range 6-70). The disease followed a multiphasic course in 80% (median time-to-first-relapse 5 months; annualized relapse rate 0.92) and resulted in significant disability in 40% (mean follow-up 75 ± 46.5 months), with severe visual impairment or functional blindness (36%) and markedly impaired ambulation due to paresis or ataxia (25%) as the most common long-term sequelae. Functional blindness in one or both eyes was noted during at least one ON attack in around 70%. Perioptic enhancement was present in several patients. Besides acute tetra-/paraparesis, dysesthesia and pain were common in acute myelitis (70%). Longitudinally extensive spinal cord lesions were frequent, but short lesions occurred at least once in 44%. Fourty-one percent had a history of simultaneous ON and myelitis. Clinical or radiological involvement of the brain, brainstem, or cerebellum was present in 50%; extra-opticospinal symptoms included intractable nausea and vomiting and respiratory insufficiency (fatal in one). CSF pleocytosis (partly neutrophilic) was present in 70%, oligoclonal bands in only 13%, and blood-CSF-barrier dysfunction in 32%. Intravenous methylprednisolone (IVMP) and long-term immunosuppression were often effective; however, treatment failure leading to rapid accumulation of disability was noted in many patients as well as flare-ups after steroid withdrawal. Full recovery was achieved by plasma exchange in some cases, including after IVMP failure. Breakthrough attacks under azathioprine were linked to the drug-specific latency period and a lack of cotreatment with oral steroids. Methotrexate was effective in 5/6 patients. Interferon-beta was associated with ongoing or increasing disease activity. Rituximab and ofatumumab were effective in some patients. However, treatment with rituximab was followed by early relapses in several cases; end-of-dose relapses occurred 9-12 months after the first infusion. Coexisting autoimmunity was rare (9%). Wingerchuk’s 2006 and 2015 criteria for NMO(SD) and Barkhof and McDonald criteria for multiple sclerosis (MS) were met by 28%, 32%, 15%, 33%, respectively; MS had been suspected in 36%. Disease onset or relapses were preceded by infection, vaccination, or pregnancy/delivery in several cases. Our findings from a predominantly Caucasian cohort strongly argue against the concept of MOG-IgG denoting a mild and usually monophasic variant of NMOSD. The predominantly relapsing and often severe disease course and the short median time to second attack support the use of prophylactic long-term treatments in patients with MOG-IgG-positive ON and/or myelitis.

Antibodies to myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG-IgG) have been suggested to play a role in a subset of patients with neuromyelitis optica and related disorders.To assess (i) the frequency of MOG-IgG in a large and predominantly Caucasian cohort of patients with optic neuritis (ON) and/or myelitis; (ii) the frequency of MOG-IgG among AQP4-IgG-positive patients and vice versa; (iii) the origin and frequency of MOG-IgG in the cerebrospinal fluid (CSF); (iv) the presence of MOG-IgG at disease onset; and (v) the influence of disease activity and treatment status on MOG-IgG titers.614 serum samples from patients with ON and/or myelitis and from controls, including 92 follow-up samples from 55 subjects, and 18 CSF samples were tested for MOG-IgG using a live cell-based assay (CBA) employing full-length human MOG-transfected HEK293A cells.MOG-IgG was detected in 95 sera from 50 patients with ON and/or myelitis, including 22/54 (40.7 %) patients with a history of both ON and myelitis, 22/103 (21.4 %) with a history of ON but no myelitis and 6/45 (13.3 %) with a history of longitudinally extensive transverse myelitis but no ON, and in 1 control patient with encephalitis and a connective tissue disorder, all of whom were negative for AQP4-IgG. MOG-IgG was absent in 221 further controls, including 83 patients with AQP4-IgG-seropositive neuromyelitis optica spectrum disorders and 85 with multiple sclerosis (MS). MOG-IgG was found in 12/18 (67 %) CSF samples from MOG-IgG-seropositive patients; the MOG-IgG-specific antibody index was negative in all cases, indicating a predominantly peripheral origin of CSF MOG-IgG. Serum and CSF MOG-IgG belonged to the complement-activating IgG1 subclass. MOG-IgG was present already at disease onset. The antibodies remained detectable in 40/45 (89 %) follow-up samples obtained over a median period of 16.5 months (range 0-123). Serum titers were higher during attacks than during remission (p < 0.0001), highest during attacks of simultaneous myelitis and ON, lowest during acute isolated ON, and declined following treatment.To date, this is the largest cohort studied for IgG to human full-length MOG by means of an up-to-date CBA. MOG-IgG is present in a substantial subset of patients with ON and/or myelitis, but not in classical MS. Co-existence of MOG-IgG and AQP4-IgG is highly uncommon. CSF MOG-IgG is of extrathecal origin. Serum MOG-IgG is present already at disease onset and remains detectable in the long-term course. Serum titers depend on disease activity and treatment status.

Abstract Introduction While decreased hippocampal connectivity and disruption of functional networks are established MRI features in human anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis, the underlying pathophysiology for brain network alterations remains poorly understood. Application of patient-derived monoclonal antibodies against the NR1 subunit of the NMDAR allows for the investigation of potential functional connectivity alterations in experimental murine NMDAR antibody disease models. Objective To explore functional connectivity changes in NR1 antibody mouse models using resting-state functional MRI (rs-fMRI). Methods Adult C57BL/6J mice (n=10) were intrathecally injected with a recombinant human NR1 antibody over 14 days and then studied using rs-fMRI at 7 Tesla. In addition, a newly established mouse model with in utero exposure to a human recombinant NR1 antibody characterized by a neurodevelopmental disorder (NR1-offspring) was investigated with rs-fMRI at the age of 8 weeks (n=15) and 10 months (n=14). Mice exposed to isotype-matched control antibodies served as controls. Independent component analysis (ICA) and dual regression analysis were performed to compare functional connectivity between NMDAR antibody mouse models and control mice. Results Adult NR1-antibody injected mice showed significantly impaired functional connectivity within the dentate gyrus of the left hippocampus in comparison to controls, resembling impaired hippocampal functional connectivity patterns observed in human patients with NMDAR encephalitis. Similarly, analyses showed significantly reduced functional connectivity in the dentate gyrus in NR1-offspring compared after 8 weeks, and impaired connectivity in the dentate gyrus and CA3 hippocampal subregion in NR1-offspring at the age of 10 months. Conclusion Functional connectivity changes within the hippocampus resulting from both direct application and in utero exposure to NMDAR antibodies can be modeled in experimental murine systems. With this translational approach, we successfully reproduced functional MRI alterations previously observed in human NMDAR encephalitis patients. Future experimental studies will identify the detailed mechanisms that cause functional network alterations and may eventually allow for non-invasive monitoring of disease activity and therapeutic effects in autoimmune encephalitis.

Structured Abstract Importance Despite immunotherapy, most patients with anti–leucine-rich, glioma-inactivated 1 encephalitis (LGI1-E) develop long-term cognitive deficits that persist for years after peak illness. However, the structural brain changes that underlie these deficits remain poorly understood. Objective To study the relationship between cognitive outcomes and white matter (WM) networks in LGI1-E. Design Cross-sectional study. Setting German university center (Charité - Universitätsmedizin Berlin). Participants 25 patients with LGI1-E (19/25 male [76%], mean age: 63 ± 12 years) and 25 age- and sex-matched healthy controls (HC), recruited between January 2013 and April 2019. Main Outcomes and Measures Clinical assessments including the modified Rankin Scale (mRS) and Clinical Assessment Scale in Autoimmune Encephalitis (CASE); comprehensive cognitive testing; WM tractography using diffusion-weighted MRI. Results All patients had received first-line immunotherapy, and two-thirds underwent second-line immunotherapy. Patients showed a significant reduction in mRS scores from peak illness to post-acute follow-up ( z = -3.8, p < 0.001, n = 20), with 85% presenting “good” functional outcomes (post-acute mRS ≤ 2), paralleled by a significant reduction in CASE scores ( z = -3.5, p < 0.001, n = 20). Despite this overall improvement, however, cognitive symptoms were highly prevalent at peak illness (95% of patients affected) and strongly persisted into the post-acute disease stage (85% affected). Neuroimaging at post-acute follow-up (median: 12 months from onset) revealed that LGI1-E is characterized by (i) significantly reduced whole-brain structural connectivity ( t = -2.16, p = 0.036, d = -0.61), (ii) a cortico-subcortical hypoconnectivity cluster that strongly affects the hippocampus but also severely impacts extra-limbic brain systems, (iii) systematic limbic and extra-limbic decreases in node degree — a graph-theoretical measure of overall connectedness, and (iv) a “topological reorganization” of structural brain networks, marked by a bidirectional shift in the relative importance of individual brain regions in the network. Importantly, the extent of this network reorganization was significantly related to persistent cognitive deficits in the domains of verbal memory ( r = -0.57, p = 0.007, n = 21), attention ( r = -0.47, p = 0.030, n = 21), and executive functions ( r = -0.60, p = 0.010, n = 17). Conclusion and Relevance This study characterizes LGI1-E as a network disease that affects both limbic and extra-limbic brain systems and shows that a reorganization of WM networks is linked to multi-domain cognitive deficits in the post-acute disease stage – despite immunotherapy and good overall recovery. These findings highlight the need for extended treatment strategies to improve long-term cognitive outcomes and propose a sensitive new neuroimaging marker to include in prospective clinical trials. Key Points Question What structural brain changes underlie the persistent cognitive deficits observed in patients with anti–leucine-rich, glioma-inactivated 1 encephalitis (LGI1-E)? Findings This cross-sectional study shows that LGI1-E is characterized by a structural reorganization of white matter networks that affects both limbic and extra-limbic brain systems and correlates with persistent deficits in verbal memory, attention, and executive functions at post-acute follow-up – despite immunotherapy and good overall clinical recovery. Meaning This study characterizes LGI1-E as a network disease –beyond focal damage to the limbic system– and shows that persistent cognitive deficits relate to immunotherapy-resistant changes in structural brain networks, highlighting the need for extended treatment strategies to improve long-term cognitive outcomes.

Complex diseases such as Multiple Sclerosis (MS) cover a wide range of biological scales, from genes and proteins to cells and tissues, up to the full organism. We conducted a multilayer network analysis and deep phenotyping with multi-omics data (genomics, phosphoproteomics and cytomics), brain and retinal imaging, and clinical data, obtained from a multicenter prospective cohort of 328 patients and 90 healthy controls. Multilayer networks were constructed using mutual information, and Boolean simulations identified paths within and among all layers. The path more commonly found from the boolean simulations connects MP2K, with Th17 cells, the retinal nerve fiber layer (RNFL) thickness and the age related MS severity score (ARMSS). Combinations of several proteins (HSPB1, MP2K1, SR6, KS6B1, SRC, MK03, LCK and STAT6)) and immune cells (Th17, Th1 non-classic, CD8, CD8 Treg, CD56 neg, and B memory) were part of the paths explaining the clinical phenotype. Specific paths identified were subsequently analyzed by flow cytometry at the single-cell level.

Abstract Introduction Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis is characterized by distinct structural and functional brain alterations, predominantly affecting the medial temporal lobes and the hippocampus. Structural connectome analysis with graph-based investigations of network properties allows for an in-depth characterization of global and local network changes and their relationship with clinical deficits in NMDAR encephalitis. Objective To investigate changes in structural connectivity and network efficiency in NMDAR encephalitis by use of probabilistic whole-brain tractography and graph theoretical analysis of structural brain networks. Methods Structural networks from sixty-one NMDAR encephalitis patients in the post-acute stage (median time from acute hospital discharge: 18 months) and sixty-one age- and sex-matched healthy controls (HC) were analyzed using diffusion-weighted imaging (DWI)-based probabilistic anatomically-constrained tractography and spherical deconvolution-informed filtering of tractograms. We calculated global, modular, and nodal graph measures indicative of structural connectivity and network reorganization with special focus on default-mode network, medial temporal lobe, and hippocampus. Pathologically altered metrics were included in multiple regression analyses to investigate their potential association with clinical course, disease severity, and cognitive outcome. Results Patients with NMDAR encephalitis showed regular global graph metrics, but bilateral reductions of hippocampal node strength (left: p =0.049; right: p =0.013) and increased node strength of right precuneus ( p =0.013) compared to HC. Betweenness centrality was decreased for left-sided entorhinal cortex ( p =0.042) and left caudal middle frontal gyrus (p = 0.037). Correlation analyses showed a significant association between reduced left hippocampal node strength and verbal long-term memory impairment ( p =0.021) Conclusion Focal network property changes of the medial temporal lobes indicate hippocampal hub failure that is associated with memory impairment in NMDAR encephalitis at the post-acute stage, while global structural network properties remain unaltered. Graph theory analysis provides new pathophysiological insight into structural network changes and their association with persistent cognitive deficits in NMDAR encephalitis.

Abstract Connectome analysis of neuroimaging data is a rapidly expanding field to identify disease specific biomarkers. Structural diffusion MRI connectivity has been useful in individuals with radiological features of small vessel disease, such as white matter hyperintensities. Global efficiency, a network metric calculated from the structural connectome, is an excellent predictor of cognitive decline. To dissect the biological underpinning of these changes, animal models are required. We tested whether the structural connectome is altered in a mouse model of vascular cognitive impairment. White matter damage was more pronounced by 6 compared to 3 months. Global efficiency remained intact, but the visual association cortex exhibited increased structural connectivity with other brain regions. Exploratory resting state functional MRI connectivity analysis revealed diminished default mode network activity in the model compared to shams. Further perturbations were observed in a primarily cortical hub and the retrosplenial and visual cortices, and the hippocampus were the most affected nodes. Behavioural deficits were observed in the cued water maze, supporting the suggestion that the visual and spatial memory networks are affected. We demonstrate specific circuitry is rendered vulnerable to vascular stress in the mouse, and the model will be useful to examine pathophysiological mechanisms of small vessel disease. Graphical abstract

Abstract IgG antibodies that bind to the N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAR-Ab) can be detected in up to 1 % of healthy individuals. This suggests that a considerable subgroup of pregnant women is at risk of transferring NMDAR-antibodies to the fetus. We ask whether a transient in utero exposure to human NMDAR-Ab can lead to neural network defects in adulthood. In mouse model of maternofetally transferred human NMDAR-Ab, at P51, corresponding to early adulthood in humans, we conducted two-photon calcium imaging in awake behaving mice. We found that microcircuits in NMDAR-Ab exposed mice exhibited a lower spontaneous activity and increased bursty firing. Upon visual stimulation, neurons in NMDAR-Ab exposed mice had a higher orientation selectivity. In NMDAR-Ab exposed mice, a large fraction of neurons active upon visual stimulation did not fire spontaneously, and vice versa . This dissociation is in sharp contrast to the operational principles in healthy networks, in which the majority of all neurons were co-active. These findings suggest that transient in utero exposure to NMDAR-Ab shifts cortical microcircuits to a maladaptive state persisting into adulthood, characterized by a dissociation between spontaneous and visually evoked activity. Such dissociation has long been hypothesized to play a role in the development of psychosis.