OBJECTIVE: The purpose of the study was to test the relative and combined efficacy of clomipramine and exposure and ritual prevention in the treatment of obsessive-compulsive disorder (OCD) in adults. Serotonin reuptake inhibitors (SRIs) and cognitive behavior therapy by exposure and ritual prevention are both established treatments for OCD, yet their relative and combined efficacy have not been demonstrated conclusively. METHOD: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial comparing exposure and ritual prevention, clomipramine, their combination (exposure and ritual prevention plus clomipramine), and pill placebo was conducted at one center expert in pharmacotherapy, another with expertise in exposure and ritual prevention, and a third with expertise in both modalities. Participants were adult outpatients (N=122 entrants) with OCD. Interventions included intensive exposure and ritual prevention for 4 weeks, followed by eight weekly maintenance sessions, and/or clomipramine administered for 12 weeks, with a maximum dose of 250 mg/day. The main outcome measures were the Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale total score and response rates determined by the Clinical Global Impression improvement scale. RESULTS: At week 12, the effects of all active treatments were superior to placebo. The effect of exposure and ritual prevention did not differ from that of exposure and ritual prevention plus clomipramine, and both were superior to clomipramine only. Treated and completer response rates were, respectively, 62% and 86% for exposure and ritual prevention, 42% and 48% for clomipramine, 70% and 79% for exposure and ritual prevention plus clomipramine, and 8% and 10% for placebo. CONCLUSIONS: Clomipramine, exposure and ritual prevention, and their combination are all efficacious treatments for OCD. Intensive exposure and ritual prevention may be superior to clomipramine and, by implication, to monotherapy with the other SRIs.

What Causes Obsessive Compulsive Disorder? Obsessive compulsive disorder is a severe, chronic mental illness that affects millions of individuals. However, the mechanisms underlying this disease are still largely unknown (see the Perspective by Rauch and Carlezon Jr. ). Ahmari et al. (p. 1234 ) stimulated glutamatergic pathways between the orbitofrontal cortex and the ventromedial striatum and used grooming to assess obsessive compulsive behavior in mice. Repetitive stimulation over days triggered changes in the neuronal responses of the ventromedial striatum. Over time, the behavior of the animals became independent of stimulation and could be prevented by the antidepressant fluoxetine. Burguière et al. (p. 1243 ) investigated the neural basis of obsessive compulsive symptoms in a mutant mouse that showed excessive expression of a conditioned form of grooming.

Serotonin reuptake inhibitors (SRIs), the first-line pharmacological treatment for obsessive-compulsive disorder (OCD), have two limitations: incomplete symptom relief and 2–3 months lag time before clinically meaningful improvement. New medications with faster onset are needed. As converging evidence suggests a role for the glutamate system in the pathophysiology of OCD, we tested whether a single dose of ketamine, a non-competitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptor antagonist, could achieve rapid anti-obsessional effects. In a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover design, drug-free OCD adults (n=15) with near-constant obsessions received two 40-min intravenous infusions, one of saline and one of ketamine (0.5 mg/kg), spaced at least 1-week apart. The OCD visual analog scale (OCD-VAS) and the Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS) were used to assess OCD symptoms. Unexpectedly, ketamine's effects within the crossover design showed significant (p<0.005) carryover effects (ie, lasting longer than 1 week). As a result, only the first-phase data were used in additional analyses. Specifically, those receiving ketamine (n=8) reported significant improvement in obsessions (measured by OCD-VAS) during the infusion compared with subjects receiving placebo (n=7). One-week post-infusion, 50% of those receiving ketamine (n=8) met criteria for treatment response (⩾35% Y-BOCS reduction) vs 0% of those receiving placebo (n=7). Rapid anti-OCD effects from a single intravenous dose of ketamine can persist for at least 1 week in some OCD patients with constant intrusive thoughts. This is the first randomized, controlled trial to demonstrate that a drug affecting glutamate neurotransmission can reduce OCD symptoms without the presence of an SRI and is consistent with a glutamatergic hypothesis of OCD.

In open trials, 1-Hz repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to the supplementary motor area (SMA) improved symptoms and normalized cortical hyper-excitability of patients with obsessive–compulsive disorder (OCD). Here we present the results of a randomized sham-controlled double-blind study. Medication-resistant OCD patients (n=21) were assigned 4 wk either active or sham rTMS to the SMA bilaterally. rTMS parameters consisted of 1200 pulses/d, at 1 Hz and 100% of motor threshold (MT). Eighteen patients completed the study. Response to treatment was defined as a ⩾25% decrease on the Yale–Brown Obsessive Compulsive Scale (YBOCS). Non-responders to sham and responders to active or sham rTMS were offered four additional weeks of open active rTMS. After 4 wk, the response rate in the completer sample was 67% (6/9) with active and 22% (2/9) with sham rTMS. At 4 wk, patients receiving active rTMS showed on average a 25% reduction in the YBOCS compared to a 12% reduction in those receiving sham. In those who received 8-wk active rTMS, OCD symptoms improved from 28.2±5.8 to 14.5±3.6. In patients randomized to active rTMS, MT measures on the right hemisphere increased significantly over time. At the end of 4-wk rTMS the abnormal hemispheric laterality found in the group randomized to active rTMS normalized. The results of the first randomized sham-controlled trial of SMA stimulation in the treatment of resistant OCD support further investigation into the potential therapeutic applications of rTMS in this disabling condition.

Background: Stretch induced syncope (SIS) is a well-known but rare condition of uncertain pathophysiology. Proposed but unproven mechanisms include Valsalva-like straining, transient vertebral artery occlusion, carotid baroreceptor activation or a combination of these. We hypothesized that shoulder and upper back stretching, possibly acting through skeletal muscle mechanoreceptors, may trigger a hypotensive response, similar to that induced by stretch of other large skeletal muscles (e.g., legs and forearms), but opposite in direction. Objective: This study evaluated the impact of shoulder and upper back stretch on autonomic and hemodynamic findings in otherwise healthy patients with SIS by history compared to controls being evaluated for syncope or near syncope unrelated to stretch. Methods: The study comprised 18 otherwise healthy patients presenting for hemodynamic and autonomic evaluation of syncope or near-syncope. None had evidence of underlying structural cardiovascular disease or abnormal neurological findings on exam. Autonomic evaluation was performed in included i) heart rate (HR) and blood pressure (BP) responses during active standing (AS), ii) Valsalva maneuver, and iii) respiratory sinus arrhythmia. Suspected SIS patients also underwent carotid sinus massage while seated. In addition, seated patients were instructed to undertake active extension of the neck and shoulders for approximately 10 seconds while keeping their forearms still and breathing normally. HR and systolic and mean BPs were recorded using beat-by-beat non-invasive plethysmography. Results: The patient population comprised 5/18 patients with a history suggesting SIS and 13/18 controls. With stretching, both SIS and control patients exhibited decreased systolic and mean arterial pressure (MAP), and increased HR. Further, SIS patients had a greater decrease in SBP and MAP during stretch than controls (p=0.021 and 0.029). Syncope or near-syncope developed in four SIS patients (80%) during stretch while no control experienced syncope or near-syncope (p<0.001). Conclusion: Stretching of upper body musculature induces a previously unrecognized transient hypotensive response within humans. SIS patients manifesting more marked hypotension than controls. Thus, vasodepression, possibly initiated by stretch-induced mechanoreceptor activation within upper back and neck muscles, offers a basis for systemic hypotension in stretch-induced syncope.

Objective: Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), autism spectrum disorder (ASD), and obsessive-compulsive disorder (OCD) are common neurodevelopmental disorders that frequently co-occur. We aimed to directly compare all three disorders. The ENIGMA consortium is ideally positioned to investigate structural brain alterations across these disorders. Methods: Structural T1-weighted whole-brain MRI of controls (n=5,827) and patients with ADHD (n=2,271), ASD (n=1,777), and OCD (n=2,323) from 151 cohorts worldwide were analyzed using standardized processing protocols. We examined subcortical volume, cortical thickness and surface area differences within a mega-analytical framework, pooling measures extracted from each cohort. Analyses were performed separately for children, adolescents, and adults using linear mixed-effects models adjusting for age, sex and site (and ICV for subcortical and surface area measures). Results: We found no shared alterations among all three disorders, while shared alterations between any two disorders did not survive multiple comparisons correction. Children with ADHD compared to those with OCD had smaller hippocampal volumes, possibly influenced by IQ. Children and adolescents with ADHD also had smaller ICV than controls and those with OCD or ASD. Adults with ASD showed thicker frontal cortices compared to adult controls and other clinical groups. No OCD-specific alterations across different age-groups and surface area alterations among all disorders in childhood and adulthood were observed. Conclusion: Our findings suggest robust but subtle alterations across different age-groups among ADHD, ASD, and OCD. ADHD-specific ICV and hippocampal alterations in children and adolescents, and ASD-specific cortical thickness alterations in the frontal cortex in adults support previous work emphasizing neurodevelopmental alterations in these disorders.

Mesenchymal-epithelial transition factor (MET) is a receptor tyrosine kinase that serves a critical function in numerous developmental, morphogenic, and proliferative signaling pathways. If dysregulated, MET has been shown to be involved in the development and survival of several cancers, including non-small cell lung cancer (NSCLC), renal cancer, and other epithelial tumors. Currently, the clinical efficacy of FDA approved MET inhibitors is limited by on-target acquired resistance, dose-limiting toxicities, and less than optimal efficacy against brain metastasis. Therefore, there is still an unmet medical need for the development of MET inhibitors to address these issues. Herein we report the application of structure-based design for the discovery and development of a novel class of brain-penetrant MET inhibitors with enhanced activity against clinically relevant mutations and improved selectivity. Compound 13 with a MET D1228N cell line IC50 value of 23 nM showed good efficacy in an intracranial tumor model and increased the median overall survival of the animals to 100% when dosed orally at 100 mg/kg daily for 21 days.

Importance: Microstructural alterations in cortico-subcortical connections are thought to be present in Obsessive Compulsive Disorder (OCD). However, prior studies have yielded inconsistent findings, perhaps because small sample sizes provided insufficient power to detect subtle abnormalities. Objective: To investigate microstructural white matter alterations and their relation to clinical features in the largest dataset of adult and pediatric OCD to date. Design, Setting, and Participants: In this cross-sectional case control magnetic resonance study, we investigated diffusion tensor imaging metrics from 700 adult patients and 645 adult controls, as well as 174 pediatric patients and 144 pediatric controls across 19 sites participating in the ENIGMA-OCD Working Group. Main Outcomes and Measures: We extracted measures of fractional anisotropy (FA) as main outcome, and mean diffusivity, radial diffusivity, and axial diffusivity as secondary outcomes for 25 white matter regions. We meta-analyzed patient control group differences (Cohens d) across sites, after adjusting for age and sex, and investigated associations with clinical characteristics. Results: Adult OCD patients showed significant FA reduction in the sagittal stratum (d=-0.21, z=-3.21, p=0.001) and posterior thalamic radiation (d=-0.26, z=-4.57, p<0.0001). In the sagittal stratum only, lower FA was associated with a younger age of onset (z=2.71, p=0.006), longer duration of illness (z=-2.086, p=0.036) and a higher percentage of medicated patients in the cohorts studied (z=-1.98, p=0.047). No significant association with symptom severity was found. Pediatric OCD patients did not show any detectable microstructural abnormalities compared to matched controls. Conclusions and Relevance: Microstructural alterations in projection and association fibers to posterior brain regions were found in adult OCD, and related to disease course and medication status. Such results are relevant to models positing deficits in connectivity as a crucial mechanism in OCD.

Abstract Background Coeliac disease (CeD) is a prevalent immune-mediated disorder primarily affecting the small intestine, characterised by a breakdown of tolerance to dietary gluten. Its onset results from the multifaceted interplay of genetic and environmental factors. Recent data show that alterations in gut microbiome composition could play an important role in CeD. However, many current studies have been constrained by small sample sizes and limited resolution. Methods To address these limitations, faecal gut microbiota from two Dutch patient cohorts, CeDNN (129 treated CeD patients; tCeD and 106 non-CeD controls) and the Lifelines Dutch Microbiome Project (24 self-reported treated CeD and 659 non-CeD controls), was analyzed using shotgun metagenomic sequencing. Controls were matched by age, sex, and sequencing depth. Self-reported IBS and IBD were used as comparative conditions of the gastrointestinal tract. Inter-individual variation among cases and controls was calculated for the whole microbiome and on the strain-level. Finally, species-specific gene repertoires were analysed in tCeD patients and controls. Results Alpha diversity was decreased in patients with self-reported IBS and IBD, but not in tCeD. Each condition displayed a unique microbial pattern, with minimal overlap in differentially abundant species. In addition to confirming existing studies, we identified an increase in the abundance of previously unreported species, including Clostridium sp. CAG:253 , Roseburia hominis , and Clostridium lavalense . We demonstrate that changes in tCeD gut microbiome can be, at least partly, explained by adherence to a GFD and report an increased inter-individual variation in gut microbiome composition among tCeD patients. More detailed analyses revealed that a higher bacterial mutation frequency in CeD also leads to a higher inter-individual variation on the strain-level. In line with this, we found that the immotile European subspecies of Eubacterium rectale , with distinct carbohydrate metabolism potential, was nearly absent in tCeD patients. Conclusion Our study sheds light on the complex interplay between the gut microbiome and CeD, revealing unique microbial patterns and increased inter-individual variation among tCeD patients. These findings expand our understanding of the role of the microbiome in intestinal health and disease. Highlights Shotgun metagenomic sequencing of the largest coeliac disease (CeD) patient cohort to date provides insights into gut microbiome composition down to the strain level. Novel associations between tCeD (treated CeD; adhering to a gluten-free diet) were identified. tCeD patients have a less uniform microbiome structure. Bacteria display higher mutation frequency in tCeD, compared to controls. The European subspecies of Eubacterium rectale is almost absent in tCeD patients.