Purpose Several prognostic scoring systems have been proposed for chronic myelomonocytic leukemia (CMML), a disease in which some gene mutations—including ASXL1—have been associated with poor prognosis in univariable analyses. We developed and validated a prognostic score for overall survival (OS) based on mutational status and standard clinical variables. Patients and Methods We genotyped ASXL1 and up to 18 other genes including epigenetic (TET2, EZH2, IDH1, IDH2, DNMT3A), splicing (SF3B1, SRSF2, ZRSF2, U2AF1), transcription (RUNX1, NPM1, TP53), and signaling (NRAS, KRAS, CBL, JAK2, FLT3) regulators in 312 patients with CMML. Genotypes and clinical variables were included in a multivariable Cox model of OS validated by bootstrapping. A scoring system was developed using regression coefficients from this model. Results ASXL1 mutations (P < .0001) and, to a lesser extent, SRSF2 (P = .03), CBL (P = .003), and IDH2 (P = .03) mutations predicted inferior OS in univariable analysis. The retained independent prognostic factors included ASXL1 mutations, age older than 65 years, WBC count greater than 15 ×10 9 /L, platelet count less than 100 ×10 9 /L, and anemia (hemoglobin < 10 g/dL in female patients, < 11g/dL in male patients). The resulting five-parameter prognostic score delineated three groups of patients with median OS not reached, 38.5 months, and 14.4 months, respectively (P < .0001), and was validated in an independent cohort of 165 patients (P < .0001). Conclusion A new prognostic score including ASXL1 status, age, hemoglobin, WBC, and platelet counts defines three groups of CMML patients with distinct outcomes. Based on concordance analysis, this score appears more discriminative than those based solely on clinical parameters.

Abstract Microbial colonization of the human intestine impacts host metabolism and immunity, however when colonization occurs is unclear. Although numerous studies have reported bacterial DNA in first-pass meconium samples, these samples are collected hours to days after birth. We investigated whether bacteria could be detected in meconium prior to birth. Fetal meconium (n = 20) was collected by rectal swab during elective breech Cesarean sections without labour prior to antibiotics and compared to technical and procedural controls (n = 5), first-pass meconium (neonatal meconium; n = 14), and infant stool (n = 25). Unlike first-pass meconium, no microbial signal distinct from negative controls was detected in fetal meconium by 16S rRNA gene sequencing. Additionally, positive aerobic (n = 10 of 20) and anaerobic (n = 12 of 20) clinical cultures of fetal meconium (13 of 20 samples positive in at least one culture) were identified as likely skin contaminants, most frequently Staphylococcus epidermidis , and not detected by sequencing in most samples (same genera detected by culture and sequencing in 2 of 13 samples with positive culture). We conclude that fetal gut colonization does not occur before birth, and that microbial profiles of neonatal meconium reflect populations acquired during and after birth.

CD38-targeting immunotherapy is approved in combination with lenalidomide and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) that are transplant ineligible (TI) and is considered the best standard of care (SOC). To improve current SOC, we evaluated the added value of weekly bortezomib (V) to isatuximab plus lenalidomide and dexamethasone (IsaRd versus Isa-VRd). This Intergroupe Francophone of Myeloma phase 3 study randomized 270 patients with NDMM that were TI, aged 65-79 years, to IsaRd versus Isa-VRd arms. The primary endpoint was a minimal residual disease (MRD) negativity rate at 10

PURPOSE BCR::ABL1 quantification is widely regarded as the standard for monitoring measurable residual disease (MRD) in Philadelphia chromosome–positive (Ph+) ALL. However, recent evidence of BCR::ABL1 multilineage involvement questions the significance of BCR::ABL1 MRD. We aimed to define the prognostic role of MRD as assessed by BCR::ABL1 or lymphoid-specific immunoglobulin/T-cell receptor ( IG/TR) gene markers. PATIENTS AND METHODS We conducted BCR::ABL1 and IG/TR quantification after each treatment cycle in 264 patients treated in the GRAAPH-2014 trial, which used four cycles of reduced-intensity chemotherapy with nilotinib, followed by hematopoietic stem-cell transplantation (HSCT). RESULTS Comparing BCR::ABL1 and IG/TR MRD revealed residual BCR::ABL1-positive non-ALL cells in 98 (43%) of 228 patients, defining multilineage Ph+ ALL. Despite poorer BCR::ABL1 responses, patients with multilineage Ph+ ALL had similar disease-free survival (DFS; hazard ratio [HR], 0.83 [95% CI, 0.49 to 1.41]; P = .50). Although BCR::ABL1 response failed to predict outcomes, IG/TR positivity (≥0.01%) was strongly associated with lower DFS (after cycle 2, HR, 2.49 [95% CI, 1.40 to 4.40]; P = .002; after cycle 4, HR, 4.13 [95% CI, 1.82 to 9.38]; P = .001). In multivariable analysis, both IG/TR positivity after cycle 2 and initial WBC count ≥30 × 10 9 /L predicted poorer DFS, enabling to define a high-risk group having a 4-year DFS of 56.5% compared with 87.6% (HR, 3.72 [95% CI, 1.93 to 7.15]; P < .001). Moreover, allogeneic HSCT significantly improved DFS in the high-risk group (HR, 0.33 [95% CI, 0.18 to 0.60]; P < .001), whereas the standard-risk group had favorable outcomes regardless of allogeneic HSCT. CONCLUSION Our findings challenge the significance of BCR::ABL1 monitoring in adult Ph+ ALL and demonstrate the prognostic role of IG/TR MRD. This study provides a framework for using MRD to guide treatment strategies in adults with Ph+ ALL.

Abstract Pregnancy requires maternal adaptations to support fetal growth: whether these adaptations include temporal shifts in the gut microbiome is still unclear. We investigated the maternal gut microbiome longitudinally over the course of pregnancy and the impact of pre-pregnancy BMI (pBMI) and GWG. We also determined whether parity modulated observed associations. We show that the gut microbiota of participants with higher pBMI changed less over the course of pregnancy in primiparous, but not multiparous participants. This suggests that previous pregnancies may have persistent impacts on maternal adaptations to pregnancy. This ecological memory appears to be passed to the next generation, as parity modulated the impact of maternal GWG on the infant gut microbiome. This work supports a role for the gut microbiome in maternal adaptations to pregnancy and highlights the need for longitudinal sampling and accounting for parity as key considerations for studies of the microbiome in pregnancy and infants.

Objective This retrospective follow-up study analyzes the effect of intrauterine postpartum hemorrhage (PPH) therapy on menstrual, reproductive, and mental health outcomes.

Abstract Chronic myelomonocytic leukemia (CMML) is a severe myeloid malignancy with limited therapeutic options. Single-cell analysis of clonal architecture demonstrated early clonal dominance with few residual wildtype hematopoietic stem cells. Circulating myeloid cells of the leukemic clone and the cytokines they produce generate a deleterious inflammatory climate. Our hypothesis is that therapeutic control of the inflammatory component in CMML could contribute to stepping down disease progression. The present study explores the contribution of immature granulocytes (iGRANs) to CMML progression. iGRANs can be detected and quantified in the peripheral blood of patients by spectral and conventional flow cytometry. Their accumulation is a potent and independent poor prognostic factor. These cells belong to the leukemic clone and behave as myeloid-derived suppressor cells. Bulk and single cell RNA sequencing revealed a pro-inflammatory status of iGRAN that secrete multiple cytokines of which CXCL8 at the highest level. This cytokine inhibits the proliferation of wildtype but not CMML hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) in which CXCL8 receptors are epigenetically downregulated. CXCL8 receptor inhibitors and CXCL8 blockade restore wildtype HSPC proliferation, suggesting that relieving CXCL8 selective pressure on wildtype HSPCs is a potential strategy to slow CMML progression and restore some healthy hematopoiesis.

Escherichia coli , a commensal species of the human gut, is an opportunistic pathogen which can reach extra-intestinal compartments, including the bloodstream and the bladder, among others. In non-immunosuppressed patients, purifying or neutral evolution of E. coli populations has been reported in the gut. Conversely, it has been suggested that when migrating to extra-intestinal compartments, E. coli genomes undergo diversifying selection as supported by strong evidence for adaptation. The level of genomic polymorphism and the size of the populations translocating from gut to extra-intestinal compartments is largely unknown. To gain insights in the pathophysiology of these translocations, we investigated the level of polymorphism and the evolutionary forces acting on the genomes of 77 E. coli isolated from various compartments in three immunosuppressed patients. Each patient had a unique strain which was a mutator in one case. In all instances, we observed that translocation encompasses the majority of the genomic diversity present in the gut. The same signature of selection, whether purifying or diversifying, and as anticipated, neutral for mutator isolates, was observed in both the gut and bloodstream. Additionally, we found a limited number of non-specific mutations among compartments for non-mutator isolates. In all cases, urine isolates were dominated by neutral selection. These findings indicate that substantial proportions of populations are undergoing translocation and that they present a complex compartment-specific pattern of selection at the patient level.